[发明专利]一种盐酸酚苄明的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸酚苄明的制备方法。

背景技术

盐酸酚苄明，化学名称为N-(1-甲基-2-苯氧乙基)-N-(2-氯乙基)苯甲胺盐酸盐，分子式为C₁₈H₂₂ClNO·HCl，结构式如下：

盐酸酚苄明为α受体阻断药，临床用于外周血管痉挛性疾病，也可用于休克和嗜铬细胞瘤。目前还未见关于盐酸酚苄明的制备方法的中国专利报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题克服现有技术的不足，提供一种工艺路线简单、成本低、收率高，适于工业化生产的盐酸酚苄明的制备方法。

为解决以上技术问题，本发明采取的如下技术方案：

一种盐酸酚苄明的制备方法，其包括如下步骤：

（1）、使苯酚与环氧丙烷在温度60～85℃、pH7~8下进行醚化反应生成苯氧基异丙醇；

（2）、使步骤（1）所得苯氧基异丙醇与二氯亚砜发生氯化反应生成苯氧基异氯丙烷；

（3）、使步骤（2）所得苯氧基异氯丙烷与2-氨基乙醇在聚乙二醇溶剂中，温度165～170℃下进行胺化反应生成N-羟乙基苯氧基异丙胺；

（4）、使步骤（3）所得N-羟乙基苯氧基异丙胺与氯化苄反应发生缩合反应生成N-羟乙基-N-苄基苯氧基异丙胺；

（5）、使步骤（4）所得N-羟乙基-N-苄基苯氧基异丙胺发生成盐反应和氯代反应生成N-氯乙基-N-苄基苯氧基异丙胺盐酸盐，即盐酸酚苄明，

所述盐酸酚苄明的制备方法用化学反应方程式表示如下：

根据本发明的进一步实施方案：

步骤（1）中，苯酚与环氧丙烷的投料摩尔比为1:1.4~1.5。步骤（1）的具体实施过程如下：在醚化反应釜中加入苯酚、氢氧化钾或氢氧化钠、水，加热使苯酚全部溶解，滴加环氧丙烷，加热到60～65℃反应3~4小时，再加热到80～85℃反应1~2小时，冷却，放料抽入提取釜，加水，用甲苯提取，水洗，回收甲苯至尽，高真空蒸馏收集125～130℃/21mmHg的馏分，得透明粘稠液，即为苯氧基异丙醇。

步骤（2）的具体实施过程如下：在氯化反应釜中加苯氧基异丙醇，搅拌，冷冻冷却，于20℃以下滴加二氯亚砜，室温反应2~4小时，静置过夜，加缚酸剂吡啶，搅拌，升温回流2~4小时，温度升至90℃时，冷却至30℃以下，放料抽入提取锅，加水，用甲苯提取，水洗，再用饱和小苏打溶液调pH至7～8，静止分层，用水洗涤，回收甲苯至尽，高真空蒸馏，收集96～112℃/9mmHg的馏分，得微黄色透明液体即为苯氧基异氯丙烷。

步骤（3）的具体实施过程如下：在反应釜内加2-氨基乙醇，聚乙二醇，油浴加热至145～150℃，搅拌下滴加苯氧基异氯丙烷，加毕，升温至165～170℃反应4~6小时，冷却到120℃以下，放入水中，用甲苯提取，有机层用水洗涤，甲苯提取液用5wt%~10wt%盐酸提取至提取液pH 2～3，酸提取液用20wt%~35wt%氢氧化钠溶液中和至pH 10～11，再用甲苯提取，水洗，用无水氯化钙脱去水分，过滤，滤液蒸去甲苯后，加入乙酸乙酯和石油醚，二者投加重量比为乙酸乙酯:石油醚=1.5~2.5:1，结晶，20℃以下甩滤，得白色结晶性粉末，即为N-羟乙基苯氧基异丙胺。

步骤（4）的具体实施过程如下：在反应釜中加入N-羟乙基苯氧基异丙胺、氯化苄、聚乙二醇，碳酸钾及无水乙醇，搅拌，升温回流，反应结束，蒸去乙醇，冷却，加水，用甲苯提取，水洗甲苯层后，加5wt%~15wt%盐酸调pH至2～3，静置，分出酸水层，酸水层加液碱调pH至11～12，用甲苯提取，水洗，蒸去甲苯，得浅黄色粘稠物，即为N-羟乙基-N-苄基苯氧基异丙胺。

上述的聚乙二醇的数均分子量可以为400

步骤（5）的具体实施过程如下：在反应釜中加N-羟乙基-N-苄基苯氧基异丙胺、溶剂氯仿，搅拌冷却下通入干燥氯化氢气体至pH 4～5，于20℃以下滴加二氯亚砜，滴加完毕，缓缓升温，在55~65℃下保温2~4小时，冷却到30℃以下，抽入蒸馏锅中，回收氯仿近尽，加入乙醇和乙醚的混合溶剂，冷却结晶，20℃以下甩滤，干燥，得盐酸酚苄明粗品。