[发明专利]一种用于多药耐药性肿瘤的靶向脂质体递药系统

说明书

技术领域

本发明属制药和临床药学领域，涉及一种用于向多药耐药性肿瘤靶向递药的脂质体递药系统，具体涉及由叶酸修饰的包载长春新碱的主动靶向脂质体递药系统、制备方法及其医药用途。

背景技术

多药耐药性是肿瘤化疗失败的主要原因。对于大多数抗肿瘤药物，在经过一段时间的化疗后，肿瘤细胞均会产生多药耐药现象，但其耐药机制，目前尚没有统一的看法，较为流行的观点之一是P-糖蛋白介导的药物外排作用。所以，国内外有许多研究者试图将P-糖蛋白抑制剂（如维拉帕米等）与抗肿瘤药物共同包载于纳米递药系统内递药，既可以拮抗肿瘤细胞主动外排药物的作用，又可以降低药物毒副作用。但因第一、二、三代P-糖蛋白抑制剂均存在无选择性的缺陷，即在抑制肿瘤细胞的P-糖蛋白的同时，正常细胞的P-糖蛋白也受到抑制，这会使得患者的正常组织中出现抗癌药物蓄积。

叶酸被证明与许多肿瘤细胞表面具有较强的亲和活性。长春新碱在治疗过程中会使患者对阿霉素、紫杉醇、秋水仙素等产生交叉耐药性；相应地，在用阿霉素、紫杉醇治疗时也会使患者对长春新碱发生交叉耐药性。

在临床上，肿瘤患者出现的多药耐药性不能仅通过P-糖蛋白过量表达进行解释。细胞间相互作用、药物溶解问题、细胞粘附等原因已被许多研究者证明与临床多药耐药性有关。所以，单纯针对其中某一种机制（如抑制P-糖蛋白）尚无法彻底解决多药耐药性。大多数生物（包括细菌和人体器官）共用一套多药耐药机制（即肿瘤细胞的多药耐药机制），这套防御系统经过上亿年的进化以便这些生物在遭遇有毒物质时能够存活下来。然而，即便有这套自身防御系统，当耐药性肿瘤细胞处在比敏感株致死浓度高出10-100倍的药物浓度中时，它们也会死。这就说明，无论是什么多药耐药机制，细胞进行自我防御是有一个药物浓度上限的，一旦药物浓度超过此上限，任何多药耐药机制都会失灵。

因此，研究者关注出现有一种递药系统能够有效提高靶标部位的药物浓度，使得多药耐药细胞处在自我防御药物浓度上限以上的环境中，那么，即便不存在上述提及的多种化疗增敏剂，这些多药耐药细胞也会被杀灭，肿瘤的生长也会被抑制，患者的生存期也会得到延长。

所以，针对上述问题，本发明拟构建一种不含P-糖蛋白抑制剂的、包载有长春新碱的主动靶向纳米递药系统——叶酸-聚乙二醇-脂质体/长春新碱递药系统，旨在提高脂质体包载抗癌药物对多药耐药性肿瘤的靶向性和治疗效果，改善肿瘤细胞对长春新碱的多药耐药性。该递药系统可通过静脉注射给药，通过实体瘤自身的EPR效应和叶酸介导的主动靶向作用增强肿瘤细胞对递药系统的摄取，增加胞内长春新碱的浓度，实现杀灭或抑制多药耐药性肿瘤细胞的目的。迄今为止，尚未见有将叶酸修饰的脂质体包载长春新碱的报道。

发明内容

本发明的目的是构建一种叶酸修饰的包载长春新碱的脂质体递药系统，以实现向多药耐药性肿瘤靶向递药的目的。

本发明还提供了叶酸修饰的长春新碱脂质体递药系统用于多药耐药性肿瘤治疗的物质基础。本发明的试验结果表明，该递药系统可显著提高包载药物对多药耐药性细胞的靶向效率、肿瘤细胞毒性以及对肿瘤的生长抑制效果，且毒副作用显著降低、治疗指数显著提高。

本发明同时提供了该递药系统的的制备方法、以及体内外靶向性评价和体内外药效学评价。

本发明的多药耐药性肿瘤的靶向脂质体递药系统，其特征在于，由叶酸、长春新碱和脂质体组成。

本发明中，所述的脂质体膜材料选自：a)天然大豆卵磷脂或合成的磷脂；b)胆固醇；c)甲氧基聚乙二醇-磷脂复合物和d)叶酸-聚乙二醇-磷脂复合物；所述的甲氧基聚乙二醇-磷脂复合物中甲氧基聚乙二醇的分子量为1000-5000克/摩尔；所述的叶酸-聚乙二醇-磷脂复合物中聚乙二醇的分子量为1000-8000克/摩尔；所述的脂质体膜材料的摩尔比为a∶b=5∶1-1∶2，a∶c=1000∶1-1000∶100，a∶d=1000∶1-1000∶100。

本发明中，合成的磷脂是合成的不饱和磷脂或饱和磷脂。

本发明中，脂质体粒径范围为20-500纳米。

本发明中，所述的脂质体包载抗肿瘤药物。

本发明进行了：

1.叶酸-聚乙二醇-脂质体递药系统的构建与表征