[发明专利]一种适于工业化生产坦西莫司的制备方法

说明书

技术领域

本属于坦西莫司的制备方法技术领域。

背景技术

坦西莫司（Temsirolimus,CCI-779）是mTOR抑制剂类药物中首个申请用于治疗癌症的产品，其适用于晚期肾细胞癌的治疗。坦西莫司被批准作为初步治疗失败的晚期肾细胞癌患者的一线用药，同时亦可作为转移的原代肾细胞癌(RCC)的一线和二线治疗药。其Ⅲ期临床试验结果显示：与α-干扰素(目前治疗肾细胞癌的常规药物)疗法相比，坦西莫司可将中位生存期延长3-6个月(增加50%)，其能够显著延长癌症患者生存期的药物。研究还表明，坦西莫司对治疗复发性外套细胞淋巴瘤（MCL）效果显著，其能有效延长患者的总生存期（12-14月）。

坦四莫司的合成都用雷帕霉素为原料，美国专利US5362718首次报道了坦西莫司的合成方法，其合成路线如下所示：

该合成方法的缺点是反应没有区域选择性，会产生28-酯化雷帕霉素和28，40-二酯化雷帕霉素的副产物，从而产物的分离纯化有较大难度，且总收率仅为20%。

美国专利US627983采用区域选择性合成方法制备坦西莫司，其合成路线如下所示：

该方法提高了酯化的区域选择性，但缺点是反应步骤多，操作过程繁琐，收率为60%~70%。

美国专利US2005033046基于硼酸化学，采用区域选择性合成方法制备坦西莫司，其合成路线如下所示：

该合成路线的不足之处在于反应需要用到苯硼酸，其价格昂贵、属高毒化合物，不符合环保安全要求。

发明内容

本发明的目的就是针对上述合成方法的不足，提供一种操作过程相对简单、成本较低、收率较高且适合于工业化生成的坦西莫司的制备方法。

为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：

一种适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其步骤包括：

1）以2,2-二（羟甲基）丙酸和化合物Ⅰ作为原料，将上述原料溶于有机溶剂，并加入适量催化剂，室温反应获得化合物Ⅱ：

其中R3、R4各自独立地为氢、C1~C6的链状烷基以及含有一个或多个替换碳原子的氧、硫、氮或磷的链状烷基、C4~C8的环状烷基以及取代环烷基；R1、R2各自独立地为氢、卤素、硝基、C1~C6的链状烷基以及含有一个或多个替换碳原子的氧、硫、氮或磷的链状烷基、C4~C8环状烷基以及取代环烷基；

2）在有机溶剂和碱性条件下，化合物Ⅱ和2,4,6-三氯苯甲酰氯于常温反应，然后在该反应液内加入含化合物A和4-（N,N-二甲氨基）吡啶的有机溶剂，反应生成化合物B:

其中化合物B中的R1、R2与化合物Ⅰ中的R1、R2结构相同，P为氢、乙酰基、硅烷SiR’R”R”’或其他合适的保护基团，其中R’、R”和R”’各自独立地为氢、C1~C6链状烷烃、苯基、苄基或对甲苄基，但不同时为氢；

3）在溶剂条件下，化合物B与酸反应得坦西莫司：

上述的步骤1）中所述的有机溶剂没有特别的限定，本领域技术人员可根据本发明的反应选择本领域中常用的适用于本发明的有机溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯或二甲苯，更优选N,N-二甲基甲酰胺。所述的催化剂优选苯磺酸、对甲苯磺酸以及一水合对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、樟脑磺酸、氯化锌中的任何一种，更优选一水合对甲苯磺酸；所述的催化剂与2,2-二（羟甲基）丙酸的摩尔比优选0.1：1~0.5：1。

上述的步骤2）中所述的有机溶剂没有特别的限定，本领域技术人员可根据本发明的反应选择本领域中常用的适用于本发明的有机溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、N-甲基吡咯烷酮、苯、甲苯或二甲苯，更优选二氯甲烷。所述的碱没有特别的限定，本领域技术人员可根据本发明的反应选择本领域中常用的适用于本发明的碱，优选二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,6-二乙基吡啶、2、6-二叔丁基-4-甲基吡啶、咪唑或1,2,4-三氮唑，更优选三乙胺。所述的碱与化合物Ⅱ的摩尔比优选1：1~2：1。所述的反应温度优选-20℃~20℃。