[发明专利]一种α-羟基环己基甲酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种重要的医药中间体的制备方法，具体涉及一种由环己基甲酸制备相应的一种α-羟基环己基甲酸的制备方法。

背景技术

α-羟基环己基甲酸是一种重要的医药中间体。雷纳施伯特（Rainer Schobert）等合成了系列3，5-二取代季酮酸化合物，抗菌、抗病毒以及抗肿瘤医药活性（Eur. J. Org. Chem. 2001, 1951-1958；Eur. J. Org. Chem. 2003, 3637-3647）；另外α-羟基环己基甲酸也是新型杀螨剂螺螨酯的重要中间体。螺螨酯是一种非内吸性杀螨剂，它的杀螨机制完全不同于现有的各种杀螨剂，故与其它现有杀螨剂不存在交互抗性问题，并具有杀螨谱广，卵幼兼杀，持效期长，毒性低，耐雨水冲刷，无互抗性等优点。可用于柑桔、葡萄等果树和茄子、辣椒、番茄等茄科作物的多种抗性螨害治理。作为高效低毒农药，螺螨酯具有巨大的市场潜力，这也预示着α-羟基环己基甲酸将有广泛的市场空间。

以往合成α-羟基环己基甲酸的工艺路线主要是以环己酮为基本原料，然后与氰化钠加成，再进行酸性催化或者碱性催化水解合成目标产品。该路线工艺简单、操作条件也较为温和、产品质量和收率也都能满足产业化要求，是一条比较成熟的工艺路线；但是该合成路线的第一步使用了氰化钠，而且是在酸性环境下与环己酮进行加成反应，容易生成剧毒的氢氰酸，这对反应设备、工人防护以及废酸处理工序要求极为苛刻，稍有不慎就会引起重大安全事故。由于α-羟基环己基甲酸应用变得越来越广泛，而原来合成工艺的存在着严重的安全隐患，有必要发展新工艺、新方法对它进行改进。本发明基于α-羟基环己基甲酸这种需求的背景下提出。

发明内容

本发明的目的在于为了克服现有技术的不足而提供一种工艺安全，反应条件温和的α-羟基环己基甲酸的制备方法。

为了实现上述目的，本发明提供一种α-羟基环己基甲酸的制备方法，其特征在于包括以下两个步骤：

步骤一：环己基甲酸在催化剂作用下与卤素单质进行α-H取代反应，反应压力在0.05-0.15MPa，反应温度40-120℃，生成α-卤代环己基甲酸；

步骤二：α-卤代环己基甲酸在碱性条件下进行水解，再酸中和，反应温度范围为20-100℃，得到α-羟基环己基甲酸，

该制备方法采取的合成路线如下所示：

其中卤素X是指氯、溴或碘，催化剂Cat.指三氯化磷、五氯化磷或氯化亚砜中的一种。

与现有技术相比较，本发明的制备方法：（1）避免了使用剧毒的氰化钠，使操作环境更加安全；（2）反应条件温和，基本在常压与热水或低压蒸汽加热下就能完成反应，工业化容易；（3）采用的基本原料价格便宜、来源容易，在生产成本方面具有一定的优势。 

为了更好的理解本发明的内容，下面结合实例对本发明进行更详细的说明。

具体实施方式  

实施例一

在带搅拌、滴加以及尾气吸收装置的500ml四口烧瓶中加入53g（0.414mol）环己基甲酸以及1ml氯化亚砜，升温到80-85℃开始滴加70g（0.437mol）液溴，保持回流，滴加时间为2h；滴加完毕后继续保温16h，然后升温到115℃保温2h，体系微红色，停止加热，并冷却到室温。

向上述体系滴加20%氢氧化钠溶液200g（1mol），体系温度上升到85-90℃，保温1h，冷却至室温，用20%盐酸调节体系PH=2-3，然后用200ml甲苯萃取2次，浓缩、结晶后得产品36g。以环己基甲酸计算收率为 70%。

实施例二

在带搅拌、滴加以及尾气吸收装置的250ml四口烧瓶中加入38g（0.3mol）环己基甲酸以及0.9ml三氯化磷，升温到70-75℃开始滴加53g（0.33mol）液溴，保持回流，滴加时间为2h；滴加完毕后继续保温8h，体系微红色，停止加热，并冷却到室温。

向上述体系滴加20%氢氧化钠溶液120g（0.6mol），体系温度上升到60-70℃，保温1h，冷却至室温，用20%硫酸调节体系PH=2-3，然后用150ml甲苯萃取2次，浓缩、结晶后得产品31g。以环己基甲酸计算收率为 72%。

实施例三