[发明专利]嘧啶类化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及嘧啶类化合物及其用途，属于医药制备技术领域。

背景技术

癌症是当前危害人类健康和正常生活的主要疾病之一，特别是仅年来，随着环境的恶化，恶性肿瘤的发病率已出现明显的上升趣势，抗癌药物的研究开发一直是科学家选择的热点课题，研发新型、高效和低毒的抗肿瘤药物已成为当务之急。

吡唑并嘧啶类化合物是近年来国外研究得非常热门的一类杂环化合物，该类化合物在医药研究方面显示了广泛的生理和药理活性，可用于治疗各种类型的肿瘤。文献报道该类化合物作为激酶抑制剂，具有靶向作用，有强的抗肿瘤活性，可用于肿瘤治疗，如PP-242(Nat.Chem.Biol 2008，4，691-699)和WYE-354(Cancer Res.2009，69，6232-6240)；当然，该类化合物不足之处是生物利用度不高(BMCL 2012，22，2693-2697)，因此，进一步对该类化合物结构改造，合成新型的吡唑并嘧啶类化合物，以提高生物利用度和降低毒副作用，显得非常必要。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种新的小分子靶向抗肿瘤的嘧啶类化合物及其用途。

本发明的嘧啶类化合物，为具有通式I的吡唑并嘧啶类化合物：

通式I中，R1代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、六氢哌啶、吡啶基；

R2代表如下基团：

R3代表如下基团：

本发明的嘧啶类化合物具有用于制备治疗人乳腺癌、人肺癌、人肝癌和人结肠癌药物的用途。

具体实施方式

本发明的具有通式I的吡唑并嘧啶类化合物的制备路线如下：

实施例1合成4-(2-甲基-3-溴-5-甲酸甲酯)-苯基-1-Boc-哌嗪(化合物2)

反应瓶中加入3，5-二溴-4-甲基苯甲酸甲酯(30.8g，0.1mol)、Boc-哌嗪(18.6g，0.1mol)、碳酸铯(45g，0.14mol)和甲苯(150mL)，搅拌，再加入Pd₂(dba)₃(4.54g，0.005mol)和BINAP(9.3g，0.015mol)，氩气保护下，110℃反应16小时，冷却，抽滤，浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，快速过柱，得类白色固体4-(2-甲基-3-溴-5-甲酸甲酯)-苯基-1-Boc-哌嗪24.8g，产率：60％。

¹H-NMR(DMSO-d6)：δ7.36(s，1H)，7.12(s，1H)，3.90(s，3H)，3.68～3.10(m，8H)，2.35(s，3H)，1.41(s，9H).

实施例2合成4-(2-甲基-3-二乙基乙二胺-5-甲酸甲酯)-苯基-1-Boc-哌嗪(化合物3)

反应瓶中加入4-(2-甲基-3-溴-5-甲酸甲酯)-苯基-1-Boc-哌嗪(20.6g，0.05mol)、N，N-二乙基乙二胺(8.7g，0.075mol)、碳酸铯(32.5g，0.10mol)和甲苯(150mL)，搅拌，再加入Pd₂(dba)₃(2.38g，2.5mmol)、BINAP(4.68g，7.5mmol)，氩气保护下，110℃反应12小时，冷却，抽滤，浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，快速过柱，得淡黄色固体4-(2-甲基-3-二乙基乙二胺-5-甲酸甲酯)-苯基-1-Boc-哌嗪11.7g，产率：52％。

¹H-NMR(DMSO-d6)：δ6.52(s，1H)，6.36(s，1H)，3.82(s，3H)，3.62～3.08(m，10H)，2.61～2.40(m，6H)，2.35(s，3H)，1.39(s，9H).1.02(t，6H).

实施例3合成4-(2-甲基-3-二乙基乙二胺-5-N-甲氧基-N-甲基-甲酰胺)-苯基-1-Boc-哌嗪(化合物4)