[发明专利]一种齐拉西酮中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种齐拉西酮中间体的合成方法。

背景技术

盐酸齐拉西酮（Ziprasidone）为美国辉瑞公司开发的新型非典型广谱抗精神病药，化学名称为5-（2-（4-（1,2-苯并异噻唑-3-基）-1-哌嗪基）乙基）-6-氯-1,3-二氢-2（1H）-吲哚-2-酮盐酸一水合物，化学结构如下所示：

本品口服剂型和肌注剂型最早分别于1998年和2000年9月在瑞典上市，商品名为Zeldox，Geodon，随后分别在美国，澳大利亚，欧洲多国上市，本品主要用于治疗精神分裂症（Ann Pharmacother，2002，36(5)，839-851）。

本品属5-羟色胺(5-HT)和多巴胺受体(DA)拮抗剂，特别是对5-HT2A受体和DA的D2受体亲合力强，对急性或慢性、初发或复发精神分裂症均有很好疗效，对精神分裂症相关症状如视听幻觉、妄想、动机缺乏和逃避社会等有效。与传统抗精神病药相比，该药除可改善阳性症状外，还可改善阴性症状，提高认知功能，不良反应特别是锥体外系症状大大减轻，耐受性明显提高；与已广泛使用的奥氮平、喹硫平、利培酮等相比，本品对阴性症状疗效更好或相当，不引起体重增加和血清泌乳素水平升高（J. Clin. Psychiatry Monograph，1998，16(l)，35-47）。齐拉西酮是当今较为理想的抗精神病药物之一。齐拉西酮市场前景广阔，2008年也已迈入“重磅炸弹”药物行列，2011年在美国的销售额为13.4亿美元。

目前报道的齐拉西酮合成方法主要分为以下两种，分别为路线1和路线2。路线1，由辉瑞公司在专利US5359068A1中公开的路线。合成路线如下所示：

该路线以2,5-二氯-4-甲基硝基苯为原料，经7步反应的到齐拉西酮，该路线在第二步中就引入3-（1-哌嗪基）-1,2-苯并异噻唑，用量相对较大，且该路线总收率较低仅为6.2%，成本较高。

路线2，先合成中间体5-（氯乙基）-6-氯-2-吲哚酮，再与中间体3-（1-哌嗪基）-1,2-苯并异噻唑缩合得到齐拉西酮。合成路线如下所示：

专利WO2005/40160A2，WO2006/34964A1，WO2006/47893A1，均报道可用该路线合成齐拉西酮，收率可达88%。专利WO2009/116085A2对该路线进行改进后，收率可高达92%。该路线在最后一步引入3-（1-哌嗪基）-1,2-苯并异噻唑，避免了合成路线1的缺点。

重要中间体5-（氯乙基）-6-氯-2-吲哚酮主要有以下两种合成路线，分别为路线2-1和路线2-2。路线2-1由专利US4658037A1 和US4730004A1公开，合成路线如下所示：

以6-氯-2,3-吲哚二酮为原料合成中间体5-（氯乙基）-6-氯-2-吲哚酮，原料不易得，且大量使用水合肼，毒性较大。

路线2-2以邻硝基对氯甲苯为起始原料（武汉工程大学学报 2012，32（11），25-28），合成路线如下所示：

该路线合成的为中间体5-（氯乙酰基）-6-氯-2-吲哚酮，即化合物I，化合物I可通过路线2-1的方法再进一步制备中间体5-（氯乙基）-6-氯-2-吲哚酮。但路线2-2较长，且总收率仅为34%。

由此可见，化合物I在齐拉西酮合成中起着重要作用，其成本的高低直接影响着齐拉西酮原料药的成本。因此，开发一种操作方便，成本低廉的合成化合物I的工艺极其必要。

发明内容

为解决上述合成问题，本发明提供了一种5-（氯乙酰基）-6-氯-2-吲哚酮（化合物I）的合成方法，以苯乙酸（化合物II）作为起始原料，经邻对位硝基化得到2，4-二硝基苯乙酸（化合物III），经硝基还原得到2，4-二氨基苯乙酸（化合物IV），然后在酸性体系中环合得到6-氨基-2-吲哚酮（化合物V），再进一步经氯置换反应得到6-氯-2-吲哚酮（化合物VI），最后在催化剂的作用下与氯乙酰氯发生傅-克酰基化反应得到化合物I。该路线原料便宜易得，收率高，操作方便，成本低，适于工业化应用。合成路线如下所示。

本发明经过以下合成步骤：

步骤1：化合物II硝化制备化合物III

该步反应是混酸条件下在进行的苯环硝化反应，其中浓硝酸和浓硫酸的重量比例为0.5~2.0：1，优选1.0~1.2：1。反应可在20~80℃温度下进行，优选50~60℃。