[发明专利]一种稳定的莫西沙星注射用水制剂

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及抗感染药物莫西沙星或其盐酸盐的注射用水制剂、制备方法及其在生产用于预防治疗人或动物细菌感染药物中的用途。

背景技术

莫西沙星(moxifloxacin)为拜耳公司研制的第四代氟喹诺酮类抗生素，化学名为：1-环丙基-7-{(S，S)-2，8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基}-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐。商品名：拜复乐。临床用于治疗急性窦腺炎、慢性支气管炎的急性发作、社区获得性肺炎，以及无并发症的皮肤感染和皮肤软组织感染。具有广谱抗菌活性，尤其对于革兰氏阳性菌、衣原体、支原体的活性大大优于左氧氟沙星。

临床使用的盐酸莫西沙星具有如下式所示的结构：

莫西沙星口服吸收良好，生物利用度高，半衰期长，组织分布广。在临床治疗轻、中度感染方面具有服用方便，病人依从性好的优势。但对于住院病人，严重感染及口服无法给药的病人，仍然需要开发注射给药剂型。拜耳公司开发了盐酸莫西沙星氯化钠注射液供临床使用，取得了巨大的成功。

拜耳公司专利CN1246039公开了一种莫西沙星/氯化钠制剂，含有0.04-0.4％(重量/体积)的莫西沙星盐酸盐和0.4-0.9％(重量/体积)的氯化钠。按照该专利公开的制剂，制备的为400mg∶250ml的盐酸莫西沙星氯化钠输液制剂，氯化钠作为生理渗透压调节剂，使该输液剂达到生理可接受的渗透压。但由于氯化钠的加入，大大降低了盐酸莫西沙星的溶解度，因此仅能制成250ml的大容量输液剂，最大浓度仅能达到0.4％(重量/体积)。这种注射剂导致了临床上水肿性病人，急性肾功能衰竭少尿期、慢性肾功能衰竭尿量减少而对利尿药反应不佳者，高血压病人，高钠血症，低钾血症病人无法应用。此外，大容量输液剂在生产、贮藏及运输中相对于小容量注射剂存在诸多不便。更重要的是，由于在氯化钠溶液中盐酸莫西沙星的溶解度很低，导致了该大容量输液剂在15℃以下将析出晶体，因此必须在15℃以上保存，给产品贮藏，运输环节提出了较高的要求和极大的不便。

专利CN200910255714公开了莫西沙星水溶液型注射剂，含有莫西沙星及其药学上可接受的盐、弱酸的钠盐或磷酸的钠盐、注射用水，其中莫西沙星的含量为0.8-4％(g/m1)，弱酸的钠盐或磷酸的钠盐的摩尔浓度为0.0002-1mol/L。药学领域的专业人员众所周知，作为药物辅料的加入必须慎重，应本着尽量少加，最好不加的原则，减少辅料种类及数量的加入，最大限度的减少可能由辅料引起的相容性、安全性问题。经过研究，我们认为，弱酸的钠盐或磷酸的钠盐即属于可不添加的辅料范围，事实上，该专利所公开的对比例1、2中所述处方，将盐酸莫西沙星溶于注射用水，浓度2％，pH分别为4.09，4.77，于60℃，10天放置后有固体析出，导致无法制成注射剂，并非是因为未加入弱酸的钠盐或磷酸的钠盐，而是因为未调节至适合的的pH值所至。显然，该专利并未寻找到并公开在不加入弱酸的钠盐或磷酸的钠盐辅料的情况下，何等pH范围内，莫西沙星或其盐酸盐能够制备成稳定的注射用水溶液。

发明内容

拜耳公司专利CN1246039中公开了盐酸莫西沙星在5℃，不同浓度氯化钠水溶液中的溶解度，随着氯化钠浓度的增加，盐酸莫西沙星溶解度迅速下降，直至达到生理浓度的0.9％氯化钠溶液中，盐酸莫西沙星的溶解度仅为0.1％(W/V)。

在研究的过程中，我们惊奇的发现，盐酸莫西沙星在水中的溶解度并非如想象的随pH值的降低而增加，相反，随着pH值的升高，盐酸莫西沙星在水中的溶解度大幅增加。试验结果如下表所示：

表1盐酸莫西沙星不同pH值下水中溶解度表(25℃)

基于这一发现，为开发高pH值下稳定的盐酸莫西沙星注射液提供了依据。低温下溶液稳定性是注射剂开发过程中需要重点考虑的问题。当溶液浓度接近化合物的溶解度时，在低温放置过程中，有可能析出形成沉淀。盐酸莫西沙星溶解于pH5-7之间的水溶液中，由于溶解度的大大增加，降低了在低温下析出的可能。通过大量的实验，我们开发了一种能够在5℃下保持稳定的莫西沙星注射用水制剂。优选的，在pH＝5.6-7.0，盐酸莫西沙星(以莫西沙星计)浓度为2％的注射液，能够在5℃保持3个月以上的稳定状态。