[发明专利]6-甲氧基-1,2,3,4四氢喹啉-5羧酸甲酯的合成

说明书

技术领域

本发明涉及6-甲氧基-1,2,3,4四氢喹啉-5羧酸甲酯的合成，属医药，化工技术领域。

背景技术

6-甲氧基-1,2,3,4四氢喹啉-5羧酸甲酯是重要的化学中间体，其母环上的酚羟基，氨基，及羧酸酯与不同的官能团反应产物广泛用于医药及农药领域，尤其在新药研发领域，目前此类化合物文献报道很少，仅有的几篇也存在成本高，收率低，不易纯化等诸多不足。    

发明内容

本发明针对6-甲氧基-1,2,3,4四氢喹啉-5羧酸甲酯类化合物以往的合成方法后处理繁琐，成本高，收率偏低等不足，发明了所述的以对甲氧基苯胺为起始原料与乙氧基甲叉取代，高温关环，水解，脱羧，卤代，LDA 拔氢上羧酸酯最后氢化脱溴及芳环还原得到产物的方法，使整个过程易于操作，后处理简单，收率大大提高。

 所述的6-甲氧基-1,2,3,4四氢喹啉-5羧酸甲酯的合成，由（6）反应到（7）所用的碱包含但不限于LDA，正丁基锂，仲丁基锂，苯基锂等，上羧酸酯试剂包含但不限于氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯，碳酸二甲酯，氯甲酸苄酯等，所用溶剂包含但不限于四氢呋喃，甲基四氢呋喃，二氧六环，甲基叔丁基醚等。

所述的6-甲氧基-1,2,3,4四氢喹啉-5羧酸甲酯的合成，由（7）反应到（8）反应温度包含但不仅限于25摄氏度到100摄氏度，反应溶剂包含但不限于甲醇，乙醇，四氢呋喃，二氧六环等，所用氢化催化剂包含但不限于钯碳，氢氧化钯碳，二氧化铂等，所用的中和剂包含但不限于三乙胺，二异丙基乙基胺，三甲胺等，氢化压力不限于1个大气压到250个大气压。

 上述以对甲氧基苯胺为起始原料的化学反应路线如下：

具体实施方式

制备化合物(2) 和(3):

起始原料（1）246克（2摩尔）和乙氧基甲叉432克（2摩尔）混合，升温到100度搅拌2小时得到化合物（2），冷却，减压去掉生成的乙醇后升温到250度回流2小时，冷却，残余液倒入1升乙酸乙酯中，搅拌待均匀后过滤，乙酸乙酯洗，烘干，得到土黄色固体371克（收率 75%）。

制备化合物(4):

新制备的化合物(3)247克（1摩尔）溶解在2升甲醇中，加入2N 氢氧化钠溶液2升，室温搅拌24小时6N的盐酸调PH到2，固体析出，过滤，水洗，烘干，得到类白色固体191g（收率88%）。

制备化合物(5):

还原后的油状物（4）110克（0.5摩尔）溶解在500毫升喹啉中，回流8小时，蒸去大部分溶剂，残余液倒入1升冰水中，乙酸乙酯（500毫升*3）分层萃取，饱和盐水（500毫升） 洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到红棕色固体68克（收率 78%）。

制备化合物(6):

原料（5）52.5克（0.3摩尔）和103克三溴氧磷混合升温在120度反应 24小时，冷却，反应液倒入200毫升冰水中，5N氢氧化钠调PH到10，乙酸乙酯（200毫升*3）分层萃取，饱和盐水（200毫升） 洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到红棕色油状物61克（收率 85%）。

 制备化合物(7):

红棕色的油状物（6）47.6克（0.2摩尔）溶解在500毫升无水四氢呋喃中，氮气保护下干冰/丙酮冷却到零下70度，滴加事先制备好的1N的LDA溶液220毫升，控温零下60到零下70度，反应2小时后再滴加氯甲酸甲酯21克（0.22摩尔）继续控温反应3小时后逐渐升至室温，反应液倒入1升冰水中，乙酸乙酯（500毫升*3）分层萃取，饱和盐水（500毫升） 洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到的油状物柱层析纯化得38克固体（收率 64%）。

制备化合物(8):

原料（7）29.6克（0.1摩尔）溶解在300毫升甲醇中，加入三乙胺11.1克（0.11摩尔），10%的钯碳3克（催化量）氢气置换三次后在高压釜中升温到100度60个大气压下搅拌24小时，冷却，减压去掉甲醇，残余液倒入500水中乙酸乙酯（200毫升*3）分层萃取，饱和盐水（200毫升） 洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到油状物16.8克（收率76%）。