[发明专利]具有调脂降血糖作用的黄连碱衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及黄连碱衍生物，这类化合物不仅具有良好的调脂作用，还具有降血糖作用。具体地说，这类化合物对治疗代谢综合征，特别是降血糖、降胆固醇具有潜在的用途，属医药卫生领域。 

背景技术

代谢综合症（MS）是以中心性肥胖、糖尿病或糖调节受损、高血压、血脂异常以及胰岛素抵抗为共同病理生理基础，以多种代谢性疾病合并出现为临床特点的一组临床症候群。国内外许多研究表明，MS的发生与年龄、种族、遗传、膳食、行为因素有关。而且，MS作为一种慢性病，一般为终身性疾病，具有预后差，并伴有严重并发症及残疾发生等特点。目前，心血管疾病在各种死因谱中高居榜首，彻底阐明其发病机理并寻求相应的治疗措施，是当今世界医学界亟待攻克的一项重大课题。而MS的实质是多种心血管疾病危险因素的簇集。已有的研究显示，以糖尿病（特别是2型糖尿病）为突出临床特征的代谢综合征是心血管疾病的“原凶”。MS人群和非MS人群相比，心脑血管疾病(冠心病和脑卒中)患病风险增高3倍，心血管死亡风险增高2倍，总死亡风险升高1.5倍，糖尿病患病风险增高5倍。国外各大型制药公司也已经将心血管系统药物的开发进行了战略性“前移”，开发控制二型糖尿病及代谢综合征的药物正成为心血管系统疾病防治的第一战场。寻找代谢综合征与心血管疾病的“连结点”并开发斩断这些连结的“利器”，已被欧美医学界定论为心血管系统疾病“源头堵截”的根本措施。 

目前针对代谢综合征临床治疗面临的无特异性或针对性多靶点药物，以及单药还是联合用药尚无定论。代谢综合征的治疗目标是预防糖尿病和心血管事件的发生。重点以代谢综合征个体患者具体的代谢异常成分和异常程度进行防治。但对已有的高血脂、高血压、高血糖等异常必须给予有效的药物治疗，并坚持长期维持。针对这样一个多因素症候群的药物治疗通常是对MS的某一独立症状进行的，这种方式虽然可以暂时缓解某一症状，但在全面控制疾病的发展上效果仍旧 不佳，最终需要针对几种临床症状的多药联合治疗。 

从中草药黄连等植物中提取分离得到的一类异喹啉类生物碱——小檗碱，近十年来，已经有2000多篇国内外文献报道了小檗碱及其衍生物在治疗肿瘤、糖尿病、心血管疾病、高血脂、炎症、细菌和病毒感染、脑缺血性损伤、精神疾病、阿尔茨海默病(Alzheimer disease)、骨质疏松等多方面的临床应用、药效机制以及该类化合物的构效关系等。研究表明，小檗碱的降血糖作用源自其促进胰岛素的释放和分泌、促进胰岛β细胞再生和功能恢复、增强胰岛素敏感性、改善胰岛抵抗以及抑制糖原异生和(或)促进糖酵解。小檗碱能够增加LDLR（低密脂蛋白受体）mRNA的稳定性来上调其表达，从而有效调节细胞对脂蛋白的摄取和代谢，维持细胞外LDL-C水平的稳定，还可以上调LDLR的表达，通过激活AMP激酶来抑制脂质的合成，最新研究还发现小檗碱降低脂肪细胞PPARγ2mRNA的表达和抑制PPARγ2蛋白质水平，从而抑制脂肪生成、脂肪细胞基因表达。故小檗碱具有良好的降血糖调脂作用。 

然而，对黄连中的生物碱的研究大都集中在小檗碱上，这是因为其含量高、原料易得。而对黄连中的其他生物碱，例如黄连碱（coptisine）的研究较少，而令人惊喜的是，本发明的作者发现了具有调脂降血糖作用的黄连碱衍生物。 

发明内容

本发明涉及通式（I）、（Ⅱ）的化合物，它们具有调脂降血糖作用。 

其中，R1选自C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、丙烯基、苄基、卤取代的苄基、烷氧取代苄基、烷氧羰基取代的苄基、羧基取代的苄基；R2选自H，C1-C6直链或支链烷烃；n为1~5的整数；X选自F、Cl、Br、I； 

优选通式（I）的化合物，其中R1选自C1-C6烷基； 

还优选通式（I）的化合物，其中R1选自乙基； 

还优选通式（I）的化合物，其中R1选自C1-C6卤代烷基。 

更优选通式（I）的化合物，其中R1是溴乙基（-CH2CH2Br）； 

优选通式（I）的化合物，其中R1是丙烯基； 

优选通式（I）的化合物，其中R1选自苄基、卤取代的苄基、烷氧取代苄基、烷氧羰基取代的苄基、羧基取代的苄基； 

更优选通式（I）的化合物，其中R1选自苄基； 

还选通式（Ⅱ）的化合物，R2选自H； 

更选通式（Ⅱ）的化合物，其中n=1； 

本发明的通式（I）、(Ⅱ)结构的黄连碱衍生物或其生理上可接受的盐可通过如下的合成方法合成： 

合成方法一：