[发明专利]托吡酯药物组合物

说明书

 

技术领域

本发明涉及一种托吡酯药物组合物及其制备方法，属药物制剂领域。

背景技术

癫痫是一种神经系统疾病，通常是脑病变造成脑细胞突然异常的过度放电引发的脑功能失调，据估计癫痫在全球不同人群中的发病率约为0.3%至0.5%，患病率约为每1000人中5至10人，癫痫病严重威胁着人们的健康，影响人们的日常生活。

托吡酯，是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物，由美国强生制药公司（Johnson & Johnson）开发，于1995年以商品名Topamax在英国上市。在对体外培养的神经细胞元进行电生理和生化研究中发现托吡酯的抗癫痫作用有三个机制：1.托吡酯可阻断神经元持续去极化导致的反复电位发放，表明托吡酯可以阻断钠通道；2.托吡酯可以增加γ-氨基丁酸(GABA)激活GABA受体的频率，加强氯离子内流，表明托吡酯可增强抑制性中枢神经递质的作用；3.托吡酯可降低谷氨酸AMPA受体的活性，表明托吡酯可降低兴奋性中枢神经递质的作用。

托吡酯的化学名称为2,3:4,5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，其为白色结晶粉末，有苦味，易溶于丙酮、二甲亚砜、乙醇和包含氢氧化钠或磷酸钠的碱性溶液中，室温下其在水中的溶解度只有约9.8mg/mL，结构式如下：

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托吡酯对湿热敏感，将其暴露于湿气或加热条件下可导致固体制剂中托吡酯活性成分降解。从物理外观的变化（片剂颜色由白色变为褐色或黑色）以及硫酸盐离子和有机降解化合物的形成很容易检测出托吡酯的降解，本领域技术人员利用已知的技术（例如HPLC）也很容易检测。

为提高托吡酯制剂的稳定性，防止托吡酯活性成分的降解，WO01/89445公开一种不含干燥剂的托吡酯泡罩装，这种泡罩装包括一个放置预干燥托吡酯腔室的盘状薄片和密封该盘状薄片的盖板，目前上市的托吡酯片剂多是包装在所述的泡罩包装内，但这些包装相对昂贵且操作过程繁琐；CN1726011公开了含有托吡酯的双或多相片剂及其制备方法，该片剂中一相含有托吡酯，另一相含有选自藻酸盐、阿拉伯树胶或黄原胶的吸湿性树胶材料，此片剂制备方法繁琐，易分层，溶出度低；WO2006/097946公开了含有重量比为5%-35%托吡酯和25%-70%喷雾干燥甘露醇颗粒的托吡酯片剂，该片剂通过直接压片法制备，此方法制备的片剂容易出现裂片现象、含量均匀度差。

本领域技术人员熟知，片剂或胶囊是药用活性成分口服给药的典型制剂和临床应用最广泛的剂型之一，其制备方法主要包括直接压片、湿法制粒或干法制粒后压片或直接装入胶囊。其中所选择的制备方法和辅料的种类均要求其能够保持药用成分的稳定性，并且能够保证所述制剂具有良好的崩解能力和溶出度。

上述制备方法中，直接压片法不用制粒、干燥等过程，能够减少有关物质的产生并降低生产成本，提高片剂质量，但此方法粉末流动性差、片重差异大、容易出现裂片及脆碎度不合格等现象；湿法制粒的颗粒具有外形美观、流动性好、压缩成型性好等优点，但对于热敏性和湿敏性的活性成分不宜采用此方法；干法制粒的最大优点在于物料不需经过湿热的过程，可以缩短工时，并可减少生产设备，尤其对受湿热易变质的药物来说，可提高产品的质量，并且该法所需辅料少，有利于提高制剂的稳定性、崩解度，应用此方法的关键是辅料和制备方法的选择。

发明内容

本发明的目的在于提供一种托吡酯药物组合物，本发明结合托吡酯本身的理化性质，经过大量实验，提供一种质量稳定、溶出度较高的托吡酯组合物。由于托吡酯对湿热敏感，组合物处方应尽量避免接触水分，以减少托吡酯活性成分的降解，保证制剂的稳定性。然而辅料、环境中均有一定量的水分存在，无法彻底消除。经研究发现，在处方中加入一定量的预胶化淀粉可较大程度地解决此问题。由于预胶化淀粉可优先与环境和辅料中的水分结合，降低了托吡酯与水的接触，从而减少制剂中活性成分的降解，提高制剂的稳定性，保证了制剂的质量及安全性。进一步地，预胶化淀粉本身具有一定的干粘合作用，这种干粘合作用可以使粒子间产生一定的结合力，随预胶化淀粉用量增加，这种结合力随之增大，当预胶化淀粉的用量达到一定范围时，无需再加入其他粘合剂即可满足产品对崩解时限、释放度、脆碎度等要求，并且减少了辅料种类，简化了生产步骤，利于工业化生产。