[发明专利]粗品肝素钠的除杂工艺

说明书

技术领域

本发明涉及肝素钠纯化技术领域，特别涉及一种粗品肝素钠的除杂工艺。

背景技术

肝素钠又称肝素，是一种含有硫酸基的酸性粘多糖类天然抗凝血物质。肝素钠为白色或类白色粉末，无臭无味，有引湿性，易溶于水，不溶于乙醇、丙酮、二氧六环等有机溶剂。

肝素钠广泛存在于哺乳动物肝、肺、肠黏膜中，多与蛋白质结合成复合体存在。酶解蛋白可分离肝素钠，肝素钠是含硫酸、氨基、醛糖酸的粘多糖。在pH8-9时，带负电荷，可与阴离子交换剂进行离子交换，进行粗分离，多糖液在高浓度乙醇中沉淀进行精纯。       肝素钠是血液化学成分测定中最好的抗凝剂。肝素钠是一种含硫酸基团的黏多糖，分子量为1.5万，其抗凝机制是与抗凝酶Ⅱ一起，在低浓度能抑制因子Ⅸa、Ⅷ和PF3之间的作用，并能加强抗凝血酶Ⅲ灭活丝氨酸蛋白酶，从而阻止凝血酶形成；还有抑制凝血酶的自我催化及抑制因子X的作用。

目前，国内生产的粗品肝素钠，其中往往含有较多的杂质，纯度较低，产品质量不高，然而粗品肝素钠中这些杂质去除的难度较大，这对后续的进一步纯化成药用肝素钠增加了难度，所获得的药用肝素钠产品往往品质不佳，难以满足要求。

CN1844165A的发明公开了一种粗品肝素钠分离纯化为高纯度肝素钠的方法，以粗品肝素钠为原料，通过离子交换层析、高锰酸钾氧化、超滤和有机溶剂分级沉淀生产高纯度肝素钠原料药。该方法采用化学处理的方法对粗品肝素钠纯化，这将破坏肝素钠的分子结构，致使猪肝素钠和牛、羊肝素钠等无法区分，而牛、羊肝素钠的价格及效用往往无法和猪肝素钠的价格及效用相媲美，这样最终会较大影响产品的药用效果。

发明内容

本发明的目的在于解决现有粗品肝素钠中往往含有较多的杂质，纯度较低，产品质量不高，对后续的进一步纯化成药用肝素钠增加了难度，导致所获得的药用肝素钠产品往往品质不佳，难以满足要求的问题，提供了一种粗品肝素钠的除杂工艺，本发明采用纯物理方法对粗品肝素钠进行除杂，除杂效果好，除杂后的粗品肝素钠纯度较高，降低了后续进一步纯化成药用肝素钠的难度，确保最终所获得的药用肝素钠产品纯度高，品质好。本发明的除杂工艺操作简单可靠，成本低，适合工业化生产。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是： 

一种粗品肝素钠的除杂工艺，所述的除杂工艺具体步骤如下：

（1）溶解

先在溶解罐中加入粗品肝素钠重量10-12倍的水，打开蒸汽阀门，加热，开启搅浆，投入粗品肝素钠溶解，在溶解的过程中控制温度在60℃以下，粗品肝素钠完全溶解后得料液；粗品肝素钠为市售产品；

（2）吸附

调节料液的pH值在7.0-7.5，然后控制料液的温度在50-60℃，调节料液的盐度至2.5-3.0°，向料液中加入罗门哈斯树脂，按每亿国际单位粗品肝素钠加4.5-6kg罗门哈斯树脂，搅拌吸附6小时之后，取样检测吸附后的料液中肝素钠的含量，检测值小于1.5U/ml，放料收集树脂；

若检测值在1.5U/ml以上则继续吸附；罗门哈斯树脂具体为罗门哈斯FPA98型树脂，属于丙烯酸类强碱性阴离子交换树脂；

（3）洗脱

将步骤（2）收集的树脂倒入洗脱罐中，加入盐度21±1°的氯化钠溶液，氯化钠溶液的加入量为每千克树脂加入1.2-1.5L氯化钠溶液的量计，搅拌条件下洗脱3个小时以上，收集洗脱液，按照以上洗脱操作洗脱3-5次；

（4）沉淀

    合并步骤（3）收集到的洗脱液，倒入沉淀罐中，搅拌条件下向沉淀罐中加入酒精度85°以上的酒精，酒精用量以实测沉淀罐中混合液的酒精度到50°-55°为准，静置沉淀8-10小时，收集沉淀物；

（5）干燥

步骤（4）得到的沉淀物加入酒精度90°以上的酒精进行抽滤脱水，滤干后做烘干处理即可。

发明人经过长期生产实践发现：以猪小肠粘膜为原料采用盐解、酶解法获得的粗品肝素钠，其往往含有较多的杂质，纯度低，效价通常在70-80U/mg，这样的粗品肝素钠难以满足药用肝素钠生产企业（制药厂）对粗品肝素钠原料的要求。由于粗品肝素钠中存在较多杂质，由其是一些常规手段难以除去的杂质，药用肝素钠生产企业采用常规的纯化手段往往很难获得纯度好，效价高的药用肝素钠产品，这样较大影响了药用肝素钠产品的产品质量，产品的药用效果不理想。因此药用肝素钠生产企业对于粗品肝素钠原料提出了更高的要求。