[发明专利]用无针注射递送粘稠制剂

说明书

本申请是国际申请PCT/US2006/044778，国际申请日2006年11月16日，中国国家阶段申请号200680043107.8，名称“用无针注射递送粘稠制剂”的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及用无针注射递送粘稠制剂以供肠胃外应用或其他药物应用。有许多类型的制剂和载体可用于无针递送。

发明背景

现代药物发展是指可注射药物市场的成长，这是由于这些分子中的大多数都太大且易被破坏而无法通过诸如口服之类的其他方法递送。然而，很难将其中许多分子配制成可充分浓缩以在合理大小的剂量(＜1ml)内注射有效量的稳定溶液。其结果是，制剂可能非常粘稠，其粘度通常比水高10,000倍，即10,000cS(厘沱)或更高。同时，控释方法的出现已经打开了制剂开发和递送的新领域。对于肠胃外应用，一些控释制剂已可使用粘度提高的制剂。就针头大小和温度而言，即便可以实施，用常规针头和针筒注射粘度明显高于给定水平的液体也很困难。

例如，含有聚合物的粘稠制剂被用于在皮下(SC)、真皮内(ID)或肌内(IM)注射后控制药物的释放。这些制剂以难以注射及使患者疼痛难耐而臭名昭著。注射困难与制剂通过针头长度时的粘滞曳力有关。因此需要采用大口径的针头(更加加剧了疼痛水平)，但注射时间仍旧要数分钟甚至更长。

如果能够将掺入聚合物中的药物注射到局部位置并使聚合物形成半固体药物缓释制剂则会有很多优点。这些优点包括容易应用和定位、延长药物递送。出于这些原因，已经开发了许多原位放置的聚合递送系统并研究了它们在递送各种药物中的用途。

由于严格的顺应性管理要求(如生物相容性)、明确规定的降解途径以及降解产物的安全性，目前几乎没有可用来控制药物(包括肽类和蛋白质类药物)递送的合成或天然聚合材料。就可获得的毒理学和临床数据而言，研究和开发最为广泛的生物可降解的聚合物是脂肪族聚(α-羟酸)，如聚(D，L-或L-乳酸)(PLA)和聚(羟基乙酸)(PGA)以及它们的共聚物(PLGA)。这些聚合物可购得，且目前已被用作生物可再吸收的缝线。FDA批准的醋酸亮丙瑞林(Lupron Depot^TM)控释系统也基于PLGA共聚物。Lupron Depot^TM由可注射的微球体构成，这种微球体能在较长时间(例如，数天)释放醋酸亮丙瑞林以便治疗前列腺癌。基于PLGA的蛋白质/肽控释系统列于表2。

A.S.Sawhney和J.A.Hubbell，J.Biomed.Mat.Res.，24，1197-1411(1990)，合成了能在体外迅速降解的D，L-丙交酯、乙交酯和c-己内酯的四聚物。与泊洛沙姆表面活性剂(普流罗尼F-68)共聚可提高材料的亲水性。这种泊洛沙姆是是一种嵌段共聚物，其含有约80重量％相对疏水的聚(氧丙烯)嵌段和20重量％亲水的聚(氧乙烯)嵌段。与泊洛沙姆共聚得到在生理温度(例如37℃)时在水中机械稳定的更坚固且部分结晶的材料。

一种可在水性溶液中制造的系统是一类嵌段共聚物，该共聚物如上文所述并可以商品名Pluronic^TM购得。这些共聚物由两种不同的聚合物嵌段即亲水的聚(氧乙烯)嵌段和疏水的聚(氧丙烯)嵌段构成，从而形成聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)三嵌段。这种三嵌段共聚物吸水形成显示出相反的热胶凝行为的凝胶。

Churchill等的美国专利4,526,938和4,745,160显示，这些共聚物在水性溶液中可自分散或者可使其自分散。这些共聚物是由疏水A-嵌段如聚丙交酯(PLA)或聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)和亲水B-嵌段如聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮构成的ABA三嵌段或AB嵌段共聚物。

Dunn等在专利5,324,519中披露了热塑性聚合物和药学上可接受的有机溶剂形成的液体制剂组合物(商品名为Atrigel)。该组合物被作为液体施用于植入部位，溶剂在该部位扩散或弥散进入周围的水性组织液。热塑性聚合物不溶于这些水性液体，因此凝结或固化成微孔固体或凝胶状基质。该组合物是热固性预聚物或共聚物，优选丙烯酸酯封端的生物可降解预聚物的液体制剂，它能够原位交联形成聚合或共聚固体或凝胶状基质。

在美国专利6,117,949中，Rathi等披露了一种水溶性生物可降解的ABA-或BAB-型三嵌段聚合物，该聚合物由大量作为A-嵌段的由聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物或聚(丙交酯)聚合物制成的疏水聚合物和少量亲水性聚乙二醇聚合物B-嵌段构成，保留了相反热胶凝特性。