[发明专利]稳定的阿立哌唑口腔崩解片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别是涉及含有阿立哌唑的口腔崩解片。

背景技术

阿立哌唑(Aripiprazole)是大冢制药公司和BMS公司联合开发的第二代非典型抗精神病药，商品名为2002年、2004年美国FDA和欧盟分别批准用于精神分裂症的治疗。

阿立哌唑有很多晶型，例如WO 2003026659公开了水合阿立哌唑A晶型，无水形式阿立哌唑的B、C、D、E、F、G等晶型；WO 2005058835公开了晶型I、II、IV、VIII、X、XI、XII、XIV、XIX、X X；EP 2082735公开了无定形的阿立哌唑。

口腔崩解片是一种在口腔内不需水即能崩解的片剂，服用时可不需要水辅助吞咽，无需咀嚼，药片置于舌上，遇唾液迅速崩解，依靠吞咽动力进入胃肠道吸收起效。相对于普通片剂，口腔崩解片尤其适合吞咽困难者(特别是老人、儿童)或特殊的不能得到水的环境下的病人用药。

现有技术公开的阿立哌唑口腔崩解片均采用大量的超级崩解剂实现快速崩解的，例如中国专利申请CN200410040023公开了含有阿立哌唑、崩解剂、填充剂、矫味剂、助流剂、润滑剂的阿立哌唑口腔崩解片。原研阿立哌唑口腔崩解片说明书显示其含有硅酸钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、二氧化硅、木糖醇、微晶纤维素、阿司帕坦、安赛蜜、香草香精、酒石酸、硬脂酸镁和着色剂。而超级崩解剂通常都具有较强的吸水性能，可能导致产品在储存过程中不稳定。

众所周知的，药物的不同结晶形态对其质量有较大的影响，特别是会影响药物的溶解度和熔点，还可能影响药物稳定性。

而晶型改变导致的溶解度变化通常会导致药物体外溶出和体内生物利用度的改变，特别是对于如阿立哌唑这类溶解性较差的药物，这种改变导致的溶出和生物利用度变化会更加明显。

因此，产品在生产和储存过程中保持晶型稳定是至关重要的。

发明内容

本发明提供了一种阿立哌唑口腔崩解片，按重量计含有5-10％的阿立哌唑，10-20％的预胶化淀粉，60-80％的填充剂，0.5-5％的矫味剂，0.2-2％的助流剂，0.2-2％的润滑剂，以及0.5-4％的交联羧甲基纤维素钠。

根据本发明，填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、木糖醇及山梨醇一种或其组合；优选为微晶纤维素或甘露醇。

根据本发明，矫味剂是指药品中用以改善或屏蔽药物不良气味和味道，使病人难以觉察药物的强烈苦味(或其它异味如辛辣、刺激等)的药用辅料。矫味剂选自糖精钠、阿司帕坦、甜蜜素、安赛蜜、天然香料、人造香精、酒石酸、枸橼酸等，优选阿司帕坦、酒石酸、香草醛。

根据本发明，助流剂选自二氧化硅、胶态二氧化硅、微粉硅胶或滑石粉，优选二氧化硅。

根据本发明，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠，优选硬脂酸镁；

根据本发明，交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，与其他崩解剂如交联聚维酮、羧甲基淀粉钠等比较，使用交联羧甲基纤维素钠能更好的保证产品的稳定性，促进产品快速崩解和溶出。与交联聚维酮、羧甲基淀粉钠等崩解剂比较，交联羧甲基纤维素钠具有相对缓和的吸水性能，可以增加产品在高湿条件下的稳定性。交联羧甲基纤维素钠的用量为药物组合物总重量的0.5-4％，优选为0.5-3％，这是因为更高比例的交联羧甲基纤维素钠会在某些条件下吸附活性成分，导致活性成分不能完全释放，进而可能影响到产品的生物利用度和疗效。

交联聚维酮作为一种崩解能力极强的超级崩解剂，广泛的应用于片剂，特别是口腔崩解片的制备，原研药的说明书中也揭示了其含有交联聚维酮，但是研究发现交联聚维酮的存在会导致产品的稳定性变差，活性成分的降解加快，有关物质的含量增大。因此根据本发明的阿立哌唑口腔崩解片不含有交联聚维酮。

基于上述产品稳定性和药物释放的考虑，限制了崩解剂的大量使用，因此根据本发明，为了保证口腔崩解片的快速崩解，并且在长期储存中保证产品的崩解时间不会延长，加入10％～20％的预胶化淀粉。

根据本发明，片剂中还可以含有其他药学上可接受的添加剂，例如着色剂、泡腾剂等。

根据本发明，活性成分阿立哌唑具有如附图1所示的XRPD图。活性成分阿立哌唑以微粉化的形式存在，优选阿立哌唑的粒径d(0.9)≤40μm，更优选阿立哌唑的粒径d(0.9)≤30μm。粒径d(0.9)具有这样的含义，即当d(0.9)＝40μm时表示所描述的整个颗粒群体中，按体积计有90％的粒子粒径小于等于40μm。