[发明专利]一种降低中分子量羟乙基淀粉双取代比例的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，涉及一种降低中分子量羟乙基淀粉双取代比例的制备工艺。

背景技术

羟乙基淀粉(hydroxyethyl starch,HES)是近年最受关注的一类胶体性血容量扩充剂,具有快速、强效的扩容效应,主要用于大出血、大面积烧伤、重症监护或手术病人,用以扩充血容量,改善微循环。

1962年,Thompson首次将羟乙基淀粉制剂用于临床,经过40余年的工艺改进,羟乙基淀粉已逐渐成为欧美国家最受欢迎的血浆代用品。为了减小其临床应用的副作用,人们不断优化其理化性质,发现重均分子量与分子量分布、摩尔取代度和C2/C6比是保证羟乙基淀粉高效扩容效力、适度扩容时间、高清除率和低毒副作用的基础。

中分子量羟乙基淀粉的生产原料是支链玉米淀粉，在羟乙基化的合成过程中，葡萄糖残基上的C2、C3、C6位均可被环氧乙烷或氯乙醇取代，其中C2位空间位阻最小，是最主要的取代位置。不合理的取代位置分布将影响羟乙基淀粉的药物代谢。此外，淀粉经羟乙基化形成的羟烷基上的羟基，可被进一步取代，形成具有双取代或多取代的长侧链羟乙基淀粉。双取代或多取代侧链的形成将影响羟乙基淀粉上羟乙基的均匀分布，使羟乙基淀粉在体内的顺利清除受阻，造成组织蓄积,影响药物安全性。

GB1514720、US4167622、US5218108、CN101775076、CN1840547等公开的羟乙基淀粉制备方法通常包括支链玉米淀粉经酸解降低分子量和经烷化剂（环氧乙烷或氯乙醇）烷基化两步。上述步骤可以是先将支链玉米淀粉进行酸解，然后进行羟乙基化；也可以是先将支链玉米淀粉进行羟乙基化，然后进行酸解。上述专利公开的羟乙基化合成方法均为在碱性条件（氢氧化钠）催化下将烷化剂（环氧乙烷或氯乙醇）逐步加入或者滴入，或者一次性加入至固定体积的适当分子量支链淀粉溶液中，并进行3小时或更长时间的反应。上述方法中，烷化剂在加入或滴入，或者一次性加入的过程中可与已生成的羟乙基淀粉发生反应，从而形成双取代或多取代的长侧链的羟乙基淀粉。

理想羟乙基淀粉的单个葡萄糖残基上的C2、C3、C6位应被一个羟乙基取代或者不被取代。上述位置发生的双取代或多取代将造成葡萄糖残基化学结构的改变和不平衡，影响人体内淀粉酶对羟乙基淀粉的分解识别，进而影响代谢。

发明内容

为了克服上述现有技术的不足，本发明目的在于提供了一种降低中分子量羟乙基淀粉双取代比例的制备工艺。本方法可减少烷化剂与已生成的羟乙基淀粉继续发生反应，降低双取代或多取代侧链羟乙基淀粉的生成几率。

本发明所采用的技术方案是：一种降低中分子量羟乙基淀粉双取代比例的制备工艺，以纯化水分散适宜分子量的支链淀粉，加入氢氧化钠做催化剂，与烷化剂反应后，料液经脱碳过滤、超滤、喷雾干燥，得中分子量羟乙基淀粉原料，减少烷化剂与已生成的羟乙基淀粉继续发生反应，降低双取代或多取代侧链羟乙基淀粉的生成几率，其特征在于加有氢氧化钠的支链淀粉料液与烷化剂进行流动混合和流动保温反应。

其中，所述的中分子量羟乙基淀粉为重均分子量100 000-300 000的羟乙基淀粉；

 所述的均匀支链淀粉的料液浓度为20-40%（W/V）；

 所述的氢氧化钠催化剂与支链淀粉的摩尔比为0.20-0.40；

 所述的混合料液流速为7-9L/min；

 所述的烷化剂与支链淀粉的摩尔比为0.60-0.80；

 所述的烷化剂流速为0.3-0.4L/min；

 所述的烷化剂为环氧乙烷和氯乙醇的一种；

 所述的反应料液在管道反应器中的流速为7-9L/min；

 所述的反应料液在管道反应器中的保温温度为20-40℃，反应时间为4-8小时。

与现有技术相比，本发明的有益效果是将混有氢氧化钠催化剂的支链淀粉料液与烷化剂进行流动混合反应，并在管道反应器进行流动保温反应，避免烷化剂与生成的羟乙基淀粉继续反应，减少双取代侧链羟乙基淀粉的生成，有利于提高药品安全性。

附图说明

 图1是传统合成方法羟乙基淀粉气相色谱图；

图2是实施例1、2中羟乙基淀粉气相色谱图。

具体实施方式

为更好的说明本发明所述的降低中分子量羟乙基淀粉双取代比例的制备工艺，以如下实例对本发明做进一步解释，但不可理解为对本发明的限制。

实施例1