[发明专利]抗BLyS抗体

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及抗BLyS抗体及其应用，所述抗BLyS抗体能够与B淋巴细胞刺激因子结合并且能够抑制B淋巴细胞刺激因子与其受体BR3-Fc结合。进一步涉及与MHC II因子亲和力低的人源化抗BLyS抗体及其应用。

背景技术

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种累及全身多个系统如皮肤、关节、心脏、肺、肾、血液以及大脑的弥慢性进行性、常以缓解和复发交替出现的自身免疫性疾病。系统性红斑狼疮主要影响非洲-加勒比人、亚洲人和西班牙裔人，而高加索人(白种人)受其影响的程度则较小。美国狼疮基金会认为，保守预测系统性红斑狼疮在美国影响到30万人。而Datamonitor公司估计，仅在中国、印度和墨西哥三国就有220万系统性红斑狼疮患者，其中中国系统性红斑狼疮患者超过100万，为全球之最。由于系统性红斑狼疮初期症状比较隐蔽，因此实际病患人数可能远大于目前估计。由此可见临床在系统性红斑狼疮的诊断和治疗方面均存在极大的客观需求。

系统性红斑狼疮的成因复杂且不明确，并非单一因素引起，可能与遗传、环境、性激素及免疫等多种因素有关。目前，世界科学界公认的系统性红斑狼疮的病因是由于在细胞水平上，自反应B细胞在外周组织中存在时间过长，产生人体自身抗原而造成自身免疫。所以如果可以抑制早期B细胞的生长增殖，则可以治疗红斑狼疮疾病。

B淋巴细胞刺激因子(B Lymphocyte Stimulator，BLyS),又称Tall-1(TNF and Apol related leukocyte expressed ligand 1)、BAFF(B cell activating factor belonging to the TNF family)、THANK(TNF homologues that activate apoptosis,NF-κ B and JNK)，属肿瘤坏死因子(TNF)家族，是由舒红兵等人于1999年首先发现并克隆的一种新的细胞因子。BLyS作为一种B淋巴细胞的共刺激因子，在anti-IgM和IL-4存在下，它可以专一刺激B细胞增殖和分化，在体液免疫中起着极其重要作用；而其在体内的过量表达又与自身免疫性疾病密切相关。

体外实验表明，在用IgM预活化B细胞后，BLyS能诱导其大量增殖并分泌大量IgM和IgA，但是，对于静息期间B细胞，这种刺激作用却不明显(3)。进一步的研究表明，BLyS主要作用于前B淋巴细胞、未成熟B淋巴细胞、激活淋巴细胞，而对浆细胞、淋巴多功能干细胞没有作用。同大多数细胞因子相同，BLyS主要是通过B细胞表面受体而刺激下游信号传导。多个研究小组证实与BLyS结合的受体是：B细胞活化因子受体(BR3、BLyS receptor 3或BAFF-R)、穿膜蛋白活化物(transmembrane activator–1and calcium modulator and cyclophilin ligand–interactor，TACI)和B细胞成熟抗原(B cell maturation Antigen，BCMA)。这种特异性决定了BLyS是针对B细胞抗体介导的自身免疫疾病和淋巴癌中一个很好的标靶。