[发明专利]化学法合成腺苷工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学法合成腺苷工艺，属于化工合成领域。

背景技术

腺苷的化学合成有多种路线，比较成熟的有两大类：一是次黄嘌呤法，次黄嘌呤经氯化、氨解生成腺嘌呤，再与1,2,3,5-四乙酰-β-D-呋喃核糖（简称四乙酰核糖）反应、水解得到腺苷。二是肌苷法，肌苷首先进行乙酰化保护，生成三乙酰肌苷，然后有两种方法：①氯化法：三乙酰肌苷经Vilsmeier试剂氯化、氨解得腺苷；②吡啶法：三乙酰肌苷在缩合剂存在下与无水吡啶反应，羟基被吡啶取代，生成三乙酰肌苷吡啶盐，然后氨解得到腺苷。

在上述两大类方法中，次黄嘌呤法所用原料次黄嘌呤和四乙酰核糖均由肌苷分解得到，因而不具有成本优势。肌苷法①氯化法使用Vilsmeier试剂作氯化剂，氯化亚砜产生的尾气二氧化硫和氯化氢，吸收处理设备投资较高；②吡啶法是以无水吡啶为反应物兼作溶剂，吡啶使用量大，氨解处理后废水中含有大量吡啶，废水处理成本高；吡啶法同时也使用三氯氧磷或氯化亚砜作为氯化剂。虽然肌苷法是目前普遍采用的方法，但仍存在工艺路线长，收率低（＜65%）等缺点。

发明内容

根据现有技术的不足，本发明要解决的技术问题是：提供一种化学法合成腺苷工艺，不经过氯化反应，在饱和氨-甲醇溶液中，在双催化剂存在下，氨解生成腺苷，缩短工艺路线，提高收率。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：提供一种化学法合成腺苷工艺，其特征在于以肌苷为起始原料，首先进行乙酰化反应生成2′,3′，5′-三乙酰肌苷，然后在饱和氨-甲醇溶液中，在双催化剂存在下，生成过渡态盐，然后氨解生成腺苷。

所述的双催化剂之一为含氮芳香杂环化合物。

所述的含氮芳香杂环化合物优选吡啶或吡咯及其衍生物。

所述的含氮芳香杂环化合物用量为肌苷质量的0.05%~10%。

所述的双催化剂之一为路易斯酸。

所述的路易斯酸为AlCl₃、AlBr₃、ZnCl₂、FeCl₃、SnCl₄、SbCl₅或TiCl₄。

所述的路易斯酸的用量为肌苷质量的0.5%~10%。

所述的生成的过渡态盐直接氨解生成腺苷。

本发明涉及一种腺苷的合成方法，有以下步骤：①以肌苷为起始原料，采用乙酐进行乙酰化反应生成2′,3′，5′-三乙酰肌苷。②将计算量2′,3′，5′-三乙酰肌苷置于高压反应釜中，加入定量饱和氨甲醇溶液、路易斯酸及含氮芳香杂环化合物，60℃~80℃，反应4~8小时。③反应结束，回收过量的氨和甲醇，得到腺苷粗品。④粗品精制得腺苷合格品。

反应过程如下：

该反应不经过氯化反应，在饱和氨-甲醇溶液中，在路易斯酸存在下，与吡啶生成过渡态吡啶盐，无需分离，随即发生氨解反应生成腺苷，并释放出吡啶，该吡啶又与三乙酰肌苷反应生成过渡态吡啶盐、氨解，周而复始，直至反应结束。

本发明的有益效果是：仅使用催化量的吡啶等含氮芳香杂环化合物和催化量的路易斯酸，生成的过渡态盐不经分离，直接氨解生成腺苷，达到了缩短工艺流程、减少设备投资及物料损失、提高产品收率等目的。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步描述：

实施例1

（1）三乙酰肌苷的制备：

1000ml四口反应瓶上安装温度计，冷凝器，投入200g肌苷，300ml乙酐，2g无水乙酸钠，加热升温至回流，反应1.5小时，回收过量的乙酐及所产生的乙酸，固体物用200ml冷水洗至中性，真空干燥得三乙酰肌苷的白色结晶286g，收率97.27%。

（2）腺苷的制备：

在1000ml高压釜中，准确加入（1）中所得三乙酰肌苷50g，加500ml无水甲醇，0.4gAlCl₃、2ml无水吡啶，搅拌降温至0±2℃，通氨至饱和，密封，升温至65±2℃，反应5小时。反应毕，回收过量的甲醇和氨气，得粗品，经精制得腺苷的白色结晶25.23g，HPLC 99.78%，收率72.44%（以肌苷计）。

实施例2