[发明专利]二氢青蒿素衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物应用领域，尤其涉及二氢青蒿素衍生物及其作为β-内酰胺类抗生素的抗菌增效剂的应用。

背景技术

感染性疾病是由于病原微生物侵入体内，在体内大量地繁殖所引起的疾病，是临床病人死亡的重要原因之一。细菌感染曾是人类第一死因，抗生素的发明带给了人类希望之光，但抗生素的普遍使用导致越来越多的细菌产生耐药性。如果不解决抗生素滥用的问题，等待人类的将是下一次黑暗。

青蒿提取物用来治疗疟疾相关的发热已经有一千多年的历史，除传统的抗疟作用外，青蒿类物质还具有平喘、抗癌、抗血吸虫及对免疫系统的调节等其它方面的作用。国内外有关青蒿素及其衍生物的研究很多，但研究范围主要集中在抗疟、抗癌、抗血吸虫的作用及其机制上。

二氢青蒿素(dihydroartemisinin)，分子式为C15H24O5，分子量284.35，是具有倍半萜结构的抗疟药青蒿素的衍生物。对青蒿素及其衍生物的抗炎作用已有报道：青蒿素可抑制LPS/TNF-α诱导性NO合酶的合成及NF-κB的激活；青蒿琥酯对LPS及合并干扰素刺激小鼠腹腔巨噬细胞NO的合成有明显的抑制作用；青蒿琥酯对LPS刺激的小鼠巨噬细胞RAW264.7也具有相似的保护作用；谭余庆等还发现青蒿提取物、青蒿素可降低内毒素休克小鼠LPO、ACP、内毒素、TNF-α、P450浓度，升高SOD活性，降低小鼠死亡率，延长小鼠的平均生存时间，对小鼠肝、肺组织形态也有一定的保护作用；王俊等发现青蒿素能抑制CpG ODN、LPS、热灭活的EC诱导细胞释放炎症因子，并对脓毒症模型小鼠具有显著保护作用。但是二氢青蒿素是否具有抗菌作用、是否能改善细菌对抗生素的耐药、增强抗生素的抗菌效力和对细菌导致的感染是否有效，未见报道。

我国是青蒿素和其衍生物的主要生产地，由于该药物疗效高、毒性低，WHO已经将青蒿素列为世界治疗疟疾的主要药物，我国正在扩大青蒿种植和青蒿素生产，因此发现或扩宽青蒿素类衍生物的适应症，将其应用于细菌感染疾病的防治，无疑对提高青蒿素类衍生物的利用、增加其经济价值并改善抗生素滥用所导致的耐药现象具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种二氢青蒿素乙氧基咪唑类衍生物，其具有选自于下式I-III之一的结构，

式I-III分别命名为12β-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)双氢青蒿素、12β-(2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)双氢青蒿素和12β-(2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧基)双氢青蒿素；下文分别以化合物IED（4k）、4MIED（4l）和2MIED（4m）代替。

本发明还提供上述二氢青蒿素乙氧基咪唑类衍生物在制备抗生素的抗菌增效剂中的应用。

所述增效剂的有效成分为二氢青蒿素乙氧基咪唑类衍生物；或者所述增效剂的有效成分为二氢青蒿素乙氧基咪唑类衍生物与抗生素作为有效成分，二者的质量比为1:1~4096:1。

上述两种成分能够产生协同抗菌效力，能够降低抗菌药物的最低抑菌浓度(MIC)。

在优选实施例中，所述抗生素为β-内酰胺类抗生素，更优选为氨苄西林或头孢呋辛。

上述细菌主要是指革兰阴性菌中的大肠埃希菌。

二氢青蒿素乙氧基咪唑类衍生物单独使用无抑制大肠埃希菌的生长的作用，与β-内酰胺类抗生素联合应用后可明显增强β-内酰胺类抗生素的抗菌效力。

首先，本发明人设计并合成了乙氧基咪唑类二氢青蒿素衍生物，并对其进行了结构鉴定；其次，对合成的二氢青蒿素衍生物的体外抗菌作用进行了药理学分析，发现二氢青蒿素乙氧基咪唑类衍生物单独使用无抑制大肠埃希菌生长的作用，然而与抗生素联合应用后发现，其与抗生素联合应用后则可明显增强抗生素的抗菌效力，减少抗生素的使用剂量。

所得二氢青蒿素衍生物与β-内酰胺类抗生素联合应用可抑制耐药大肠埃希菌生长，逆转抗菌药物对细菌的耐药性，增强抗生素的抗菌效力。本研究所得二氢青蒿素衍生物与β-内酰胺类抗生素具有联合治疗耐药大肠埃希菌导致的细菌感染性疾病的药用潜力，有望成为临床耐药菌所致疾病药物治疗的新手段。

因此，本发明拓宽了二氢青蒿素衍生物的用途，提高了β-内酰胺类抗生素的抗菌效力，减轻了β-内酰胺类抗生素滥用和导致的耐药现象。

为让本发明的上述和其它目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，并配合附图，作详细说明如下。

附图说明