[发明专利]氯硝柳胺或其盐在制备预防和治疗肺纤维化药物中的应用

说明书

一、技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种氯硝柳胺或其药学上可接受的盐在制备预防和治疗肺纤维化药物中的应用。 

二、背景技术

肺纤维化（Pulmonary fibrosis，PF）是各种不同病因的肺部疾病（如SARS、特发性肺纤维化、结节病、尘肺、过敏性肺炎、药物和放射线导致的纤维化，以及与胶原血管病有关的致纤维化肺泡炎等）共同结局，是弥漫性肺间质纤维化的简称，有狭义和广义两种概念，狭义肺纤维化一般是指病因不明的特发性肺间质纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）。广义肺纤维化包括特发性纤维化以及已知病因引起的继发性肺纤维化。 

特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）为间质性肺疾病（interstitial lungdisease）最为严重的一种表现形式，占所有肺间质纤维化的65%左右，是以弥漫性肺泡慢性炎症和间质纤维化，为主要病理特征的疾病。近年来间质性肺纤维化的发病率呈上升趋势。目前在世界范围内将近有500万人催患此症，该类患者平均寿命仅为2.8年，每年约40000患者因之而死亡。此病在我国发病率也有明显增加。 

目前已知的引起肺纤维化的因素有：辐射和药物，主要见于癌症治疗中放射治疗和化疗药物引起的肺损伤；职业暴露，主要见于作业工人长期吸入粉尘所致的尘肺；遗传因素，主要有囊性肺纤维化；其它因素还有结节病（Sarcoidosis）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺结核、肺真菌感染、肺寄生虫病哮喘、SARS、流感和禽流感病毒人间感染等。肺纤维化具有潜在的庞大发病基础，许多常见的基础性疾病均有可能引起肺部的纤维化，应该引起医学制药领域的更大关注。而因职业和环境暴露引起的尘肺是相关从业人员的一大健康杀手。在我国，所有职业病中，危害最为严重的当数尘肺。对于矽肺、矿工尘肺等相对常见的尘肺，除了采取有效防护措施外，迄今仍缺乏可靠而有效的治疗方法。IPF的治疗是世界性的医学难题。 

三、发明内容

本发明需要解决的问题是提供一种新的治疗肺纤维化的药物。本发明所述肺纤维化治疗 药物的化学式是C₁₃H₇Cl₂N₂O₃R，结构式为： 其中R为羟基或铝或铵或钙或铜或亚铁或铁或锂或镁或锰或亚锰或钾或钠或锌。 

具体技术方案如下： 

当R基团为羟基时，该化合物是氯硝柳胺，是一种已经存在的化合物，无需人工合成。 

当R基团为铝、铵、钙、铜、亚铁、铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌时，这些化合物可以通过氯硝柳胺为母核，通过与以上的无机碱反应形成。 

下面以R基团为钠时，以氯硝柳胺为母核，进行C₁₃H₇Cl₂N₂O₃Na的合成。将800mg的氯硝柳胺溶解在5ml DMF中,加入1N的NaoH溶液2.5ml，室温搅拌4小时，分离得到有机层，用20ml双蒸水清洗2次，减压蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中依次加入四氢呋喃6.2ml，乙酸2ml，环丙烷甲醛1.5ml，在室温下搅拌20分钟，在反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液5ml与叔丁基甲基醚6ml，在室温下搅拌，分离得到有机层，在外部温度为100℃下加热搅拌，在其中加入甲磺酸0.5mL,2mmo1，溶解，将该混合溶液进一步在外部温度为100℃下搅拌2分钟后，加入庚烷5ml，停止加热，搅拌。在室温下搅拌该混合溶液5小时，在减压下过滤得到生成的析出物，在20℃下减压干燥12小时，得到610mg黄色的氯硝柳胺的钠盐； 

当R基团为铝、铵、钙、铜、亚铁、铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、锌时，步骤可以同C₁₃H₇Cl₂N₂O₃Na的合成步骤，只是将反应中的氢氧化钠替换成相对应的碱即可。 

本发明的有益效果是本发明涉及的化合物可以有效的抑制肺纤维化疾病的恶化，降低肺部纤维原细胞的增值，减少胶原蛋白在肺部的沉积。所述化合物的有效治疗浓度是1×10^-8～10^-2M。本发明为肺纤维化疾病提供了一种全新的治疗药物，该药物制备工艺简单，成本低，效果显著。 

四、附图说明