[发明专利]一种抗VEGF抗体的用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域。具体地，本发明涉及抗VEGF抗体在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF），它通过与血管内皮细胞上的相应受体结合促进内皮细胞增殖，同时可增加血管通透性使内皮细胞迁移，为新的血管生成打下基础。

VEGF具有两大重要功能：促进血管内皮细胞的分裂增殖和增加血管通透性。两种功能是分别通过不同的受体来实现的，即Flt-1和KDR受体。这两种受体均为酪氨酸激酶受体，当VEGF与受体结合后，酪氨酸蛋白激酶被激活，大量钙离子内流从而导致级联放大反应，引起一系列的生物效应。VEGF与Flt受体结合后可以促进内皮细胞的分裂增殖，从而促进血管的增生。与KDR受体结合后则可以增加毛细血管后静脉和小静脉的通透性，促进营养物质和炎性物质渗出。

肿瘤的生长需要新的微血管生成，而新的血管生成提供了肿瘤循环，也增加了转移几率，故微血管密度在许多原发肿瘤中已被作为判断生物学侵袭性和转移潜能的指标。肿瘤血管的生成中，内皮细胞增殖和细胞外基质的降解是两个基本组成部分。VEGF在促血管内皮细胞增殖和增加血管通透性方面的作用恰是肿瘤新的血管生成所需要的。

抗VEGF单克隆抗体，能特异性的与VEGF结合而抑制其生物活性，阻止VEGF与受体相互作用，从而发挥对肿瘤血管的作用。是首个获批上市的抗VEGF单克隆抗体，但是其对VEGF的亲和力不高，还因为独家生产，病人需要花费高额的费用。CN102002104A公开了一种抗VEGF的单克隆抗体EPI0030，其与VEGF的亲和力和抗肿瘤活性均优于Avastin。EPI0030由江苏先声药物研究有限公司和宜康公司共同开发，通用名为赛伐珠单抗。

发明内容

本发明涉及抗VEGF抗体在制备抗肿瘤药物中的用途。

所述抗VEGF抗体重链可变区含有SEQ ID NO.1、SEQ ID N0.2和SEQ ID NO.3所示的氨基酸序列，和/或其轻链可变区含有SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5和SEQ ID NO.6所示的氨基酸序列。

作为优选，所述抗VEGF抗体重链可变区氨基酸序列如SEQ ID NO.7所示，轻链可变区如SEQ ID NO.8所示的氨基酸序列；或其重链可变区由SEQ ID NO.7所示的氨基酸序列经过取代、缺失、或添加一个或几个氨基酸衍生的与SEQ ID NO.7的氨基酸序列至少有95%的一致性，且其轻链可变区由SEQ ID NO.8所示的氨基酸序列经过取代、缺失、或添加一个或几个氨基酸衍生的与SEQ ID NO.8的氨基酸序列至少有95%的一致性，且所述单克隆抗体具有特异性结合VEGF的活性。

或，所述抗VEGF抗体重链可变区氨基酸序列如SEQ ID NO.9所示，轻链可变区如SEQ ID NO.10所示的氨基酸序列；或其重链可变区由SEQ ID NO.9所示的氨基酸序列经过取代、缺失、或添加一个或几个氨基酸衍生的与SEQ ID NO.9的氨基酸序列至少有95%的一致性，且其轻链可变区由SEQ ID NO.10所示的氨基酸序列经过取代、缺失、或添加一个或几个氨基酸衍生的与SEQ ID NO.10的氨基酸序列至少有95%的一致性，且所述单克隆抗体具有特异性结合VEGF的活性。

在本发明的实施例中，所述抗VEGF抗体为赛伐珠单抗，“赛伐珠单抗”是指CN102002104A公开的抗VEGF的单克隆抗体EPI0030，由保藏编号为CGMCC No.323 3的细胞株产生。

在本发明中，所述抗VEGF抗体包括单链抗体、双链抗体、嵌合抗体、人源化抗体、以及上述抗体的衍生物、功能等同物和同源物，也包括抗体片段和含有抗原结合结构域的任何多肽。

所述肿瘤选自乳腺癌、神经胶质瘤、肾癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌、头颈部癌症、黑色素瘤、卵巢癌、多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。优选地，所述肿瘤选自乳腺癌、肾癌和神经胶质瘤。肿瘤可以是转移性的。

CN102002104A说明书实施例4公开了赛伐珠单抗（即EPI0030）及其在人非小细胞肺癌NCI-H460细胞和人结肠癌HCT-116细胞上的活性。本发明实施例中显示，赛伐珠单抗对人乳腺癌、人神经胶质瘤和人肾癌裸小鼠移植瘤有着出乎意料的显著抑制作用，远远优于CN102002104公开的赛伐珠单抗对人非小细胞和人结肠癌裸小鼠移植瘤的作用，且抑癌活性比已上市的Avastin更为卓越。