[发明专利]一种化合物在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的新用途，特别涉及4-喹啉基(5-乙烯基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基)甲酮在制备抗癌药物，特别是在制备抗乳腺癌和白血病药物中的应用。

背景技术

癌症即恶性肿瘤是目前人类健康的头号杀手。2010年卫生部公布的统计数据显示，恶性肿瘤已成为中国人的首要死因。因此，癌症的治疗刻不容缓。癌症是一个多步骤的过程，一般涉及到多个基因的变异；当调控细胞生长的基因发生突变或损坏时，细胞的程序性死亡受到抑制，使得细胞失去控制，持续的生长及分裂而产生肿瘤，同时这些癌细胞的浸润和转移过程中能够加速肿瘤新生毛细血管的形成。最普遍的基因变异中，导致这些缺陷的是GTP酶Ras家族的异常激活。Ras蛋白的突变被发现发生在30％的人类肿瘤中，Rho家族蛋白质是小G蛋白的Ras超级家族的成员，具有GTP酶活性。

Rho激酶（ROCKs）属于AGC家族的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它是第一个被发现的Rho下游效应因子，通过对磷酸化轻链的影响调节了RhoA诱导的肌球蛋白细胞骨架的变化。研究表明，Rho家族蛋白与肿瘤发生发展的各个方面均有联系，包括肿瘤的生长和增殖、侵袭和转移、细胞凋亡、肿瘤新生血管的形成等。Rho蛋白质在人类肿瘤中持续的被激活，不受控制的增殖，侵袭机体和恶性转化。由于Rho/ROCK信号在肿瘤细胞增殖、分化和运动中的作用，使得通过阻断ROCK信号来治疗某些存在Rho信号过度激活的肿瘤成为人们关注的焦点。ROCK分为ROCK I和ROCK II两种。ROCK的过度表达或/和高度激活均可导致疾病的发生，与之相关的疾病主要包括心血管疾病、神经系统疾病、纤维化疾病以及肿瘤等。在抗肿瘤方面，人们在肝癌细胞、卵巢癌细胞、肝癌细胞、肺癌细胞株、乳腺癌细胞株、膀胱细胞株等上的研究中均发现ROCK抑制剂可抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。

在抗肿瘤药物研究方面，国外许多医药公司和科研机构正在开发新的具有抗肿瘤效果的ROCK抑制剂。目前，虽然有若干ROCK抑制剂已经进入I期或II期临床研究阶段（如BA-210），但已经成功上市的ROCK抑制剂仅有一个，即法苏地尔（Fasudil），而且仅限于日本市场。因此，积极寻找和设计新的ROCK抑制剂，并探索其抗癌效果，具有重要的临床意义和广阔的应用前景。

4-喹啉基(5-乙烯基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基)甲酮，

仅仅是Chembridge公司化合物库的产品之一，并没有发现任何生物医药或相关用途，更没有研究显示该化合物具有抑制ROCK蛋白的用途，也未显示出任何抗肿瘤活性。

发明内容

本发明的目的在于提供4-喹啉基(5-乙烯基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基)甲酮在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的目的在于提供4-喹啉基(5-乙烯基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基)甲酮在制备ROCK蛋白抑制剂，特别是ROCK 1蛋白抑制剂中的应用。

本发明的另一个目的在于提供4-喹啉基(5-乙烯基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基)甲酮在制备治疗白血病或乳腺癌药物中的应用。

通过对化合物进行体内外活性测试，发现化合物4-喹啉基(5-乙烯基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基)甲酮对ROCK I具有较强的抑制作用，对乳腺癌及白血病细胞的增殖具有明显的抑制效果，并且该化合物细胞毒性较小，具有很好的开发前景，有望被开发为新型的ROCK蛋白抑制剂，特别是ROCK I蛋白抑制剂。该化合物可望开发为新型的用于治疗白血病和乳腺癌的新药物。

附图说明

图1，抑制剂对ROCK 1的抑制曲线；

图2，抑制剂对HeLa细胞的杀伤效果曲线；

图3，抑制剂对MDA-231乳腺癌细胞的杀伤效果；

图4，抑制剂对K562白血病细胞的杀伤效果；

图1～4中所述的抑制剂为4-喹啉基(5-乙烯基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基)甲酮。

具体实施方式

本发明通过自有基于分子对接的虚拟筛选软件，发现4-喹啉基(5-乙烯基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基)甲酮可能具有ROCK 1蛋白抑制活性。

通过后续实验，证明了其确实具有很好的ROCK 1蛋白抑制活性。

下面结合实验及实验数据，进一步说明本发明。

ROCK1的酶抑制活性实验