[发明专利]一种制备索拉非尼的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)的方法。 

背景技术

4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)最早报导于专利WO 2000042012中，由德国拜耳制药公司最先进行研制。化合物(I)被称为酶Raf激酶的抑制剂，可以用来治疗癌症等疾病。 

有不少文献与专利报道了化合物(I)的合成。如CN 1721397A、US 2002165394、US2003105091、US 2003144278、US 2009068146、Organic Process Research and Development.2002，777等，这些文献方法可用下面的方案表示： 

这些制备方法均以吡啶-2-甲酸(II)为初始原料，经酰化后形成中间体4-氯吡啶-2-甲酰氯盐酸盐(III)。化合物(III)转化成4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(V)一共有三种方法：方法一是先将化合物(III)转化成4-氯吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐(IV)，而后将化合物(IV)提纯出，在有机溶剂中，将其与甲胺的有机溶液反应，生成化合物(V)；方法二是直接将化合物(III)配成甲苯溶液，与甲胺水溶液反应，生成化合物(V)；方法三是将化合物(III)提纯后，将其在有机溶 剂中与甲胺的有机溶液反应，生成化合物(V)。得到的化合物(V)在碱的作用下，与对氨基苯酚发生反应，生成4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(VI)。最后将得到的化合物(VI)与异氰酸-4-氯-3-(三氟甲基)苯酯反应生成4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)。 

尽管现有技术可以用于制备化合物(I)，但是存在很多的不足：操作烦琐、收率不高、纯度不佳等。按照现有技术，在制备化合物(V)中，方法一使用甲胺的有机溶液反应在得到化合物(V)外，甲胺同时会进攻化合物(IV)中的氯原子，从而生成明显的杂质，此外大量有机溶剂的使用不仅成本增加而且对环境也不友好；而方法二，虽然使用了低成本的甲胺水溶液，但是化合物(III)易在水溶液中发生水解反应，从而导致副产物酸出现；方法三由于化合物(III)在有机溶剂中的溶解性很好，很难通过重结晶来提纯。按照现有技术，化合物(V)制备化合物(VI)的转化率不高，大量原料剩余，影响了制备中间体(VI)的收率和纯度。此外，按照现有技术所描述的温度下制备化合物(I)时产生杂质偏多。 

发明内容

本发明克服了上述现有技术的缺陷，提供了一种制备4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)的方法。本方法具有成本低、操作简便的优点，整个过程无需对任何中间体进行提纯，最终以高收率得到高纯度的化合物(I)。 

本发明的化合物(I)的制备方法具体包括如下步骤： 

(1)吡啶-2-甲酸(II)在N，N-二甲基甲酰胺存在下与氯化亚砜反应生成4-氯-吡啶-2-甲酰酰氯盐酸盐(III)； 

(2)化合物(III)在有机溶液中与相应的醇反应生成4-氯吡啶-2-甲酸酯盐酸盐(IV)； 

(3)化合物(IV)溶于水后加入有机溶剂洗涤，除去有机层分出水层得到化合物(IV)的水溶液； 

(4)化合物(IV)的水溶液与甲胺水溶液反应生成4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(V)； 

(5)在叔丁醇钾和另一份强碱的共同作用下，化合物(V)与对氨基苯酚反应生成4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(VI)； 

(6)化合物(VI)在低于0℃的温度下与异氰酸-4-氯-3-(三氟甲基)苯酯反应生成4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I)。 

本发明所涉及到的反应可以用如下的反应式来表示： 

式中R表示C₁-C₄的直链或者支链的烷基或者苄基。 

本发明所述从吡啶-2-甲酸(II)制备4-氯吡啶-2-甲酰酰氯盐酸盐(III)的反应是在二氯亚砜和N，N-二甲基甲酰胺共同作用下进行的。