[发明专利]具有抗病毒活性的杂芳基磷酰胺类化合物

说明书

技术领域

本发明提出了能用于治疗黄病毒感染如丙肝病毒（HCV）感染的化合物。本发明尤其论述了作为丙肝病毒复制抑制剂的化合物，含有这类化合物的药物构成以及使用这些化合物治疗丙肝病毒感染的方法。

背景技术

丙肝病毒（HCV）是一种嗜肝黄病毒，通过直接血液接触（输血或污染的针头）或通过体液在人群中传染。沾染病毒后，15-25%的受感染者会出现急性感染症状，之后经历病毒去除阶段，而其余的75-85%受感染者会经历慢性丙肝病毒感染症状。慢性感染会导致炎症和不断恶化的肝损害，活检以及不断升高的肝酶水平均可证明这些损害。经过10到40年，这个症状会导致肝硬化（5-20%）、肝细胞癌（5%）以及死亡（5-7%）。丙肝病毒具有高度可变性，至少有6大基因型已得到确定，每种基因型还有多个亚型。1型及其亚型（1a和1b）是全球最常见的基因型，大约70%的感染源于此型。1型也是最难治疗的基因型，其治愈率是最低的。据世界卫生组织估算，全球有1.7亿人，即世界人口的3%，受到感染，每年新增感染人数为300万至400万人（WHO 2010）。在美国，美国疾病控制与预防中心估计，410万美国人受到感染，其中320万人为慢性感染，这使丙肝成为美国最普遍的慢性血液传染病。

在血液中，丙肝病毒颗粒粘在血浆脂蛋白上（脂病毒颗粒），通过受体介导的内吞作用依附并进入肝细胞。经过融合以及丙肝病毒基因组的脱壳，可得到一个单链RNA基因组，用于转录病毒蛋白。先产生的是一个病毒蛋白前体，细胞蛋白酶和两种病毒蛋白酶（NS2和NS3）将该前体切割成10个成熟的病毒蛋白。依赖于RNA的病毒RNA 聚合酶（NS5b）连同非结构性病毒蛋白在内质网的亚区内形成了一个多成分的RNA复制综合体，病毒的NS5b聚合酶通过负链中间体复制出正链RNA。

当前以及未来对丙肝病毒的治疗办法。在2011年中期以前，对1型丙肝病毒感染者的标准治疗方法是采用聚乙二醇干扰素（每周注射）加上利巴韦林，治疗48周。经过48周的治疗，该疗法能在大约36-46%的1型丙肝病毒感染者中清除病毒。然而，利巴韦林加干扰素的疗法会产生许多副作用（干扰素会造成流感样症状和骨髓抑制，利巴韦林会造成溶血性贫血和致畸性），导致约15%的病人停止治疗。2011年5月，首批直接作用型抗丙肝病毒药物得到批准，它们是默克公司生产的蛋白酶抑制剂Victrelis（boceprevir）和Vertex 公司生产的蛋白酶抑制剂Incivek（telaprevir）。在干扰素/利巴韦林治疗方案中增加这两种蛋白酶抑制剂中的任何一种，可以在之前未曾治疗的病人中将1型病毒感染的治愈率从36-46%提高到66-79%，而且能使大约半数病人缩短疗程。这些蛋白酶抑制剂的采用是丙肝治疗的重大进步，但是这些药物仍有几个缺点：这些制剂不能减少干扰素的使用而且丙肝病毒能快速变异并产生抗药性。Victrelis和Incivek都有治疗方案复杂的缺点，而且有副作用，如胃肠道副作用、贫血、嗜中性白血球减少和皮疹。其他几种丙肝病毒蛋白抑制剂已进入研发后期阶段（参考文献：Pockros P. J.，《开发中的病毒性肝炎药物》，《药物》杂志2011年第71卷：263-271）。另一类直接作用型抗病毒药物是聚合酶抑制剂，核苷和非核苷化合物（参考文献：Swan, T.，《丙肝治疗途径报告》，治疗行动组，2011年3月。该报告刊登在www.treatmentactiongroup.org上）。有些核苷/核苷聚合酶抑制剂的研发由于毒性问题已经终止，但其他备选药物的研发正在推进。如核苷和非核苷化合物安全有效而且可被病人承受，它们很可能成为重要的丙肝治疗药物，因为它们对各种基因型均有作用而且对病毒的耐药性具有很高的基因屏障。还有几种非核苷化合物处于临床开发阶段，但是到目前为止，研发中的非核苷聚合酶抑制剂只对1型病毒有效而且病毒会迅速产生抗药性。另一类直接作用型抗丙肝病毒制剂是NS5A抑制剂，如BMS-790052。这些药物可对多种基因型起作用，如获批准，很可能在那些对其他直接作用型抗病毒药物产生抗药性的病人中起到效果。有少数化合物被用作非直接作用型抗病毒制剂，其研发已取得进展，它们包括已进入二期临床试验的亲环素抑制剂（Debio 025和SCY-635）。这两类药物均是粘附到便于丙肝病毒复制的宿主细胞蛋白质上，且不会产生免疫抑制作用。也有人正在研究其他细胞靶向药物（如进入抑制剂），但进展不大。