[发明专利]一种合成(-)-石杉碱甲的中间体、合成方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种合成(-)-石杉碱甲的中间体、合成方法以及用于合成石杉碱甲的用途。 

背景技术

(-)-石杉碱甲，英文名(-)-Huperzine A，简称HupA，为1986年，上海药物研究所的刘嘉森等人从石杉科植物千层塔（Huperzia serrata(Thunb.)Trev.）中分得的Lycopodium类倍半萜生物碱，具有很强的抑制胆碱酯酶活性。研究表明，HupA是一种乙酰胆碱酯酶的可逆抑制剂，具有选择性高、毒性低和药效时间长等特点，是目前为止国际上治疗老年痴呆较为理想的候选药物((a)Curr.Med.Chem.2000,7,355;(b)Pure Appl.Chem.2007,79,469.)。 

1-1石杉碱甲(Huperzine A)与合成前体（1）

HupA存在于多个植物科中，如Huperziaceae科,Lycopodiaceae科,以及Selaginella科，但是含量都很低，最高约0.05%。在中国进行的一项从1995年持续到2001年的调查表明，在Huperziaceae科Huperzia属的十多种植物中，其中三种植物herteriana,ovatifolia，和serrata中HupA含量相对较高。例如在HupA最初来源草本植物Huperzia serrata中，根据采收季节和生长地区的不同HupA的含量亦有不同，最低为46ug/g干重，最高为133ug/g干重。而在Huperziaceae科Phlegmariurus属的11种植物中HupA的含量普遍更高，最低为 242ug/g干重，最高达560ug/g干重。((a)Nat.Prod.Rep.2004,21,752.(b)J.Agric.Food Chem.2005,53,1393.(c)J.Ethnopharmacol.2006,104,54.) 

HupA所拥有的重要的生理活性及其在植物来源中的低水平含量，吸引了多个小组致力于HupA的全合成研究。最早实现HupA全合成的是上海药物研究所的稽汝运教授(Qian,L.G.;Ji,R.Tetrahedron Lett.1989,30,2089.)和乔治敦大学的Alan P.Kozikowski教授（当时为普渡大学教授）(J.Am.Chem.Soc.1989,111,4116.)，他们采用了几乎相同的合成路线。合成中的关键步包括用beta-ketoester与2-甲基丙烯醛的反应构建桥环骨架，以及用Curtius重排引入氨基。1993年Kozikowski教授的小组改进了该合成(J.Org.Chem.1993,58,7660.),利用钯催化的烯丙基化反应实现了桥环骨架的构建，下式1-2。这两条路线成了后来绝大多数路线进一步改进的基础。 

1-2

尽管有了以上路线，我们希望发展一条创新的、具有完全自主知识产权的、高效合成路线。 

发明内容

本发明要解决的问题是提供一种合成光学纯的(-)-石杉碱甲的新中间体（1）； 

本发明要解决的问题是提供一种上述中间体（1）的合成方法； 

本发明要解决的另外一个问题是提供一种由新合成中间体（1）的用 途，用于合成石杉碱甲的方法和路线。 

本发明的石杉碱甲的中间体具有如下的结构式1： 

其中Boc表示叔丁氧羰基。

本发明的合成方法可以用如下典型的反应式表示： 

1-3

本发明中间体的合成方法结合以上各步骤反应说明如下： 

a.这步涉及将化合物2中的羰基与乙基金属试剂发生加成反应生成三级羟基化合物1。所用金属试剂可以为乙基格氏试剂、乙基锂或二乙基锌，推荐用乙基格氏试剂；反应有机溶剂可为四氢呋喃、乙醚或甲苯，推荐四氢呋喃；反应温度可为-78度到60度，推荐-78～-40度；反应时间0.5～5小时，推荐1小时。 

b.这步反应为在有机溶剂中进行三级羟基脱水反应。采用酸可为三氟甲磺酸，樟脑磺酸或对甲苯磺酸，推荐三氟甲磺酸；酸的当量可为化合物1的0.5-20当量，推荐10当量；有机溶剂可为苯，甲苯，水，叔丁醇，异丙醇，乙醇或甲醇，推荐甲苯；反应温度为室温到溶剂回流温度，推荐回流温度；推荐反应可采用除水剂三乙胺或分水回流的除水装置；反应时间为0.5～48小时，推荐6～10小时。