[发明专利]一种噻洛芬酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制备领域，具体涉及一种非甾体抗炎药物噻洛芬酸的制备方法。 

背景技术

噻洛芬酸（结构式如下所示）又名tiaprofenic acid、苯噻丙酸、异噻酮布洛芬，化学名5-苯甲酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸。为噻吩丙酸的衍生物，是一新类型的非甾体抗炎药，由法国Roussol-Uclaf中央研究所开发而得。按照化学结构分类，属于丙酸类非甾体抗炎药。该药口服性好，能在胃肠道迅速吸收，具有解热、镇痛和抗炎作用，能减轻肿胀、减轻关节僵硬、缓解疼痛，改善关节运动。作用机制为抑制前列腺素的合成，阻断炎症介质，它比双氯灭痛及消炎痛更有效地抑制前列腺素的合成。其镇痛抗炎作用强于布洛芬。整体的耐受性良好，尤其是胃肠道方面。临床上多中心的双盲和开放性的试验一致表明，该药能缩小肿胀、减轻关节僵硬缓解疼痛、改善抓拿力量及关节运动。在临床上主要用于治疗关节炎、风湿性关节炎、关节僵硬、术后疼痛等。因其胃肠道反应严重，溃疡病患者慎用。该药于1984年在日本Roussol以Surgam的商品名取得销售许可。其药动学为：服后在胃肠道迅速吸收，约1h血药浓度达峰值，血浆t1/2为2h，血浆蛋白结合率约98%。主要从尿中排泄，少量通过胆汁排泄。 

  

目前噻洛芬酸的合成路线，归纳起来主要有五条：

（1）公开号为CN101177423的中国专利文献公开了一种非甾体抗炎药噻洛芬酸的合成方法，以噻吩为原料，先与苯甲酰氯进行酰化反应生成苯甲酰酮，再在三价锰的催化下，甲基丙二酸二乙酯发生单电子氧化反应，生成相应的自由基，然后自由基与噻吩环发生自由基取代反应将多羰基官能团引入环上，生成相应的

取代物，得到的取代产物水解、脱羧得到目标产物噻洛芬酸。但该路线使用三价锰作为催化剂在空气中搁置时间长容易变质，催化效果不佳，第二步反应很不完全，且催化剂用量大，路线总产率低于10%。反应式如下所示：

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（2）科技文献《噻洛芬酸的合成》（郑庚修, 嵇耀武, 黄志新，[J] 中国医药杂志, 1991, 22 (3): 97-97）公开了一种噻洛芬酸的合成方法，用噻吩为原料，先与乙酸酐反应生成乙酰噻吩，再运用乙酰噻吩的Darzens反应得到重排产物α-甲基2-噻吩乙酸，Friedel-Crafts酰基化得到目标产物。该方法第四步氧化反应产率很低，且总产率低于10%，反应成本高不适合于工业化生产。得到的产物中由于存在苯甲酸杂质难以纯化。反应式如下所示： 

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（3）欧洲专利EP07171840公开了一种噻洛芬酸的合成方法方法，用噻吩为原料，酰化反应采用的是氯甲酰基甲酸乙酯得到2-乙酰基噻吩，在Grignard试剂CH₃MgI作用下发生Grignard反应得到α-甲基-α-羟基-2-噻吩乙酸，在氯化砷的作用下脱去水分子得到中间体α-甲基2-噻吩乙酸，最后Friedel-Crafts反应得到目标产物噻洛芬酸。该方法使用氯甲酰基甲酸乙酯为起始原料，不易制取且成本较高，两步采用大量无水三氯化铝，反应操作条件苛刻，环境污染严重，采用碘甲烷为原料的格氏方法，原料成本高，条件苛刻，需严格防爆装置，总收率低于14.3%。反应式如下所示： 

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（4）专利DT2055264公开了一种噻洛芬酸的合成方法方法，以5-苯甲酰基-2-噻吩-甲醛，先与二甲硫基甲烷反应得到的化合物与氯化亚砜发生消去、取代，取代产物先进行羰基保护再与三甲氧基甲烷得到酯交换物然后在酸性条件下脱去羰基保护基，所得化合物经水解、酸化即得噻洛芬酸目标产物。整条路线原料不易得到或难以制取且成本高，反应步骤多，工艺路线长，总收率低于10%，不适于工业化生产。 

（5）科技文献《噻洛芬酸的合成》（孙敏, 蔡进, 周文等，[J]中国医药工业杂志, 2006, 37(12): 796-797）公开了一种塞洛芬酸的合成方法，用噻吩为原料，与丙酸酐反应得到2-丙酰基噻吩，此步产率为90%以上，但关键步骤第二步采用碘和原甲酸三乙酯为原料，在催化剂氧化亚铜作用下得到重排产物α-甲基-2-噻吩乙酸乙酯，水解得到相应的酸，最后与苯甲酰氯付克酰基化反应得到目标产物。该方法第二步使用氧化亚铜作为催化剂催化效率很低，且使用大量的碘反应仍不完全。另外，反应得到的产物中由于存在苯甲酸难以除尽，影响产品质量，该路线总收率低于30%，工业化生产具有相当困难。