[发明专利]CXCL‑10抑制剂在制备治疗和/或预防肺损伤的药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及CXCL-10抑制剂在制备治疗和/或预防哺乳动物包括人肺损伤的药物中的用途。

背景技术

CXCL-10（C–X-C motif chemokine 10，CXC趋化因子10，GeneID:3627;Nucleotide:NM_001565.2;Protein:NP_001556.2）是一种重要的细胞趋化因子，又名干扰素γ诱导的蛋白10kDa（Interferon γ-induced protein 10kDa，缩写为IP10）（术语CXCL-10和IP10在本发明中无差别的使用），微生物(如SARS冠状病毒、流感病毒等)均可诱导肺泡巨噬细胞、中性粒细胞和支气管上皮细胞等表达CXCL-10。微生物同时还可以诱导NK细胞、中性粒细胞和单核巨噬细胞表面的CXCR3的表达量上调，而CXCL-10与其受体CXCR3的结合会产生强烈的趋化性，将这些细胞招募到肺部感染部位，杀伤被感染的细胞，防止病毒扩散，同时合成和释放IFN-γ、TNF-α、GM-CSF等，活化和募集更多的炎症细胞，产生更多的促炎因子和炎性介质，介导肺部的炎症反应。所以，微生物诱导的CXCL-10的长期表达是感染诱导病理免疫的重要介质。Fabio Marra等人证明PI3K-Akt-p38信号通路在CXCL-10诱导的星形细胞的趋化作用中发挥重要作用。

SARS冠状病毒感染患者的血浆CXCL-10浓度在病人开始出现发热症状后的一个星期内会明显升高，而CXCL-10浓度的升高也与病人不良的预后密切相关；在哮喘的小鼠模型中，在其肺部过表达CXCL-10会导致呼吸道中嗜酸性粒细胞数目的增加，IL-4的含量升高，CD8⁺T细胞的招募增多，炎症加重；CXCR3在哮喘病人呼吸道平滑肌当中的肺肥大细胞表面是表达最丰富的趋化因子受体，而这些病人的支气管平滑肌细胞中CXCL-10的表达量也明显上调，从而招募肥大细胞到达肺部。

急性肺损伤(acute lung injury，ALI)是各种直接和间接致伤因素导致的肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤，造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致急性低氧性呼吸功能不全。急性肺损伤以肺容积减少、肺顺应性降低、通气/血流比例失调为病理生理特征，临床上表现为进行性低氧血症和呼吸窘迫，肺部影像学上表现为非均一性的渗出性病变，其发展至严重阶段（氧合指数<200）被称为急性呼吸窘迫综合征。

常见的导致急性肺损伤的因素分直接和间接肺损伤因素，直接肺损伤因素包括例如病毒、细菌和真菌导致的严重的肺部感染、胃内容物误吸、肺挫伤、氧中毒等；间接肺损伤因素包括例如脓毒症、休克、大量输血、体外循环及弥漫性血管内凝血等。

肺损伤在临床上的表现为：（1）急性起病，在直接或间接肺损伤后12---48小时内发病；（2）常规吸氧后低氧血症难以纠正；（3）肺部体征无特异性，急性期双肺可闻及湿罗音或呼吸音减低；（4）早期病变以间质性为主，X线胸片常无明显改变，病情进展后可出肺内实变，表现为双肺野普遍密度增高，透亮度减低，肺纹理增多+增粗，可见散在斑片状密度增高阴影；（5）弥漫性肺浸润影，无心功能不全证据。

肺损伤的临床诊断标准为：（1）急性起病；（2）氧合指数（PaO₂/FiO₂）≤200mm Hg（（1mm Hg=0.133kPa，不管呼气末正压（PEEP）水平）；（3）正位X线胸片显示双肺均有斑片状阴影；（4）肺动脉嵌顿压≤18mm Hg，或无左心房压力增高的临床证据，如（PaO₂/FiO₂≤300mm Hg且满足上述其他标准，可诊断急性肺损伤。

流感是一种影响人群极其广泛的常见病、多发病，目前流感病毒跨物种感染形势严峻，甲型H1N1流感病毒感染所导致的临床症状，多数患者较轻，表现为典型的流感样症状，可自然恢复。最常见症状包括咳嗽、发热、咽喉痛、头痛及其他不适感。严重肺炎患者x线胸片可见多发性病灶浸润，可快速进展为ARDS、肾或多器官功能衰竭。甲型流感合并ARDS的发生率是普通流感的100倍，肺部损坏主要来源于失控的全身免疫反应。与继发于病毒性肺炎的ARDS一致，包括弥漫性肺泡损伤、细支气管和血管周围淋巴细胞浸润、增生的气道改变和梗阻性细支气管炎。