[发明专利]苯并二噁烷类衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种苯并二噁烷类衍生物及其在治疗精神神经疾病中的应用。

背景技术

抑郁症是世界第四大疾病，世界卫生组织调查统计分析，仅2002年全球重症抑郁病患者已有8900多万人，而全球的抑郁症患者已达3.4亿，全球抑郁症的发生率约为3.1％，而在发达国家接近6％左右，在我国抑郁症发病率约为3%-5%，预计2020年抑郁症将升至疾病总类的第2位。

现在所有有效的抗抑郁药物的研发是基于50年前发现的两类临床有效的药物：三环类抗抑郁药物和单胺氧化酶抑制剂。单胺假说认为：抑郁症是由于人体内五羟色胺和去甲肾上腺素的传递产生紊乱导致的。在这个假说的基础上，认为三环类药物和单胺氧化酶抑制剂能增强体内去甲肾上腺素和五羟色胺的传递。但是这两类药物它们还对胆碱、肾上腺素以及组胺作用，因此会产生一系列的副作用。

五胺色胺再摄取抑制剂是近二十年来最主要的抗抑郁药物，它从三环类药物发展而来，比三环类药物更安全，耐受性更好，现已成为临床使用的主流抗抑郁药物。它抑制了突触间隙五羟色胺的再摄取，增加了突触间隙五羟色胺的浓度。虽然五胺色胺再摄取抑制剂与三环类抗抑郁药相比在安全性上有显著改善，但在疗效方面和起效速度上并无改进。

五胺色胺再摄取抑制剂虽然可在数小时内迅速提高突触间隙5-HT水平，但同时激活5-HT_1A自身受体产生负反馈抑制作用，引起5-HT神经元放电减少，继而抑制甚至取消皮层、海马等投射区域5-HT水平升高，这种5-HT_1A自身受体激活引起的负反馈抑制作用被认为在抗抑郁药物起效延迟过程中发挥关键作用。给药2～6周后，5-HT_1A自身受体脱敏，5-HT神经元恢复正常放电，从而产生抗抑郁作用。

起效延迟不仅降低抑郁症病人依从性，还增加了其自杀危性，因此新型抗抑郁药物研发力求在加快起效速度方面有所创新和突破。

发明内容

本发明的目的是公开一种苯并二噁烷类衍生物，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的另一个目的是及其应用公开所述的苯并二噁烷类衍生物在制备治疗抑郁症药物中的应用。

本发明所述的苯并二噁烷类衍生物，为一种3-(2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)烷基)-1H-吲哚类衍生物，为具有如式（I）所示的化合物或其医学上可接受的盐；

其中：

R₁代表氢、卤素、芳基、取代芳基、C_1-5烷基或取代的C_1-5烷基；

R₂代表氢、卤素、甲氧基、氰基、C_1-5烷基或取代的C_1-5烷基；

n为1或2；

优选的，所述C_1-5烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、正戊基、异戊基或新戊基；

优选的，取代的C_1-5烷基为C_1-5卤代烷基或C_1-5羟烷基，优选三氟甲基或羟甲基；

优选的，所述取代的芳基的取代基为C_1-5烷基、C_1-5烷氧基或卤素；

优选的，所述芳基为苯基；

优选的，所述取代的芳基为氯代苯基、氟代苯基、甲基苯基、乙基苯基、异丙基苯基或甲氧基苯基；

优选的，R₁为氢、甲基或苯基；

优选的，R₂为氢、甲基、氟或氯；

上述苯并二噁烷类衍生物选自如下化合物或其药学上可接受的盐：

代号1：3-(2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚；

代号2：5-氟-3-(2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚；

代号3：5-氯-3-(2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚；

代号4：3-(2-(4-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-5-甲基-1H-吲哚；

代号5：3-(2-(4-((2,3-二氢-2-甲基苯并[b][1,4]二噁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚；