[发明专利]作为EGFR抑制剂的蝶啶酮衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及到蝶啶酮类化合物的合成及其在药物化学及药物治疗学领域的应用，具体地说，涉及到不同取代基的蝶啶酮类化合物在制备肿瘤相关疾病的药物中的应用。该类化合物具有很高的抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase,EGFR）活性，因而具有潜在的治疗肿瘤及相关疾病的用途。

背景技术

恶性肿瘤为细胞性病变，其特点是细胞正常分裂失去控制，导致无节制分化、增殖，并能侵犯局部组织从而引起转移。恶性肿瘤成已成为严重危害人类生命健康的常见病，据不完全统计，全世界每年有近2000万的新发病例。因此，抗肿瘤药物的研究与开发是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。

传统的抗肿瘤药物主要是细胞毒性类药物，这类药物具有难以避免的毒副作用、选择性差、容易产生耐药性等缺点。随着生命科学技术的飞速发展，恶性肿瘤细胞内信号转导、细胞周期的调节、血管生成等各种基本生命过程正逐步被阐明。以某些与肿瘤细胞增生相关的信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，开发治疗效果好、毒副作用小的抗肿瘤药物已成为当今抗肿瘤药物研究的一个重要方向。蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase)是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白特定氨基酸残基上的蛋白，在细胞内信号转导通路中占有非常重要的地位，并且调节着细胞生长、分化、死亡等一系列生理过程。已有资料表明，超过50%的原癌基因及其产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞生命周期的紊乱，进而导致肿瘤的发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的转移、化疗抗性等密切相关。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase,EGFR)能够介导多条信号转导通路，将胞外信号传递到胞内，对正常细胞和肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡均发挥重要的调节作用（Cell,2000,100,113-127）。因此选择性的抑制EGFR介导的信号转导途径，可以达到治疗肿瘤的目的，为靶向治疗肿瘤开辟了一条可行之路。以EGFR为靶点的药物，如Gefitinib、Erlotinib和Laptinib已经上市，用于非小细胞肺癌及乳腺癌的治疗。然而，临床经验表明：大部分非小细胞肺癌患者在反复使用Gefitinib或Erlotinib治疗之后，产生了耐药性。其中50%病例的耐药性与EGFR激酶结构域中一个氨基酸的突变（790位苏氨酸残基突变为甲硫氨酸，T790M）有关（The New England Journal of Medicine,2005,352,786-792）。为了克服T790M突变相关的耐药性，一系列不可逆ATP竞争性抑制剂（如CI-1033，BIBW2992，HKI-272，PF00299804等）已进入临床研究。不可逆抑制剂含有一个迈克尔受体片段，能与EGFR的ATP结合位点的一个保守氨基酸残基（Cys797）形成共价键，从而获得了比可逆性抑制剂更强的EGFR结合亲和力（Journal of Medicinal Chemistry，2009,52,1231-1246）。尽管如此，由于脱靶效应导致的毒性作用、低选择性导致的副作用、无法实现患者体内足够的药物浓度等原因，上述不可逆抑制剂的临床试验结果仍不够理想（Nature,2009,462,1070-1074）。因此，开发新型的不可逆EGFR抑制剂具有重大的临床意义和应用前景。

发明内容

本发明人采用计算机辅助药物设计手段建立了EGFR特异性小分子抑制剂的虚拟筛选平台，综合考虑药效团及分子对接方法，对商业化合物数据库（包括ACD-3D(化学品库)、ACD-SC、MDDR-3D(药物活性数据报道库)和CNPD）进行筛选，发现了一批具有潜在EGFR抑制活性的候选物。

对得到的候选化合物进行结构优化，设计并合成了一系列未见文献报道的蝶啶酮类化合物，并进行了结构表征。对此系列化合物进行了分子水平和细胞水平的活性测试，得到一批具有很高EGFR抑制活性的化合物。其中化合物006对EGF R^T790M/L858激酶抑制活性IC₅₀为8.4nM，HCC827（非小细胞肺癌细胞，EGFR^delE^746-A750）细胞增殖抑制活性IC₅₀为0.03μM。