[发明专利]一种倍他米松戊酸酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种倍他米松戊酸酯的合成方法。

背景技术

倍他米松戊酸酯主要是用于皮肤类炎症的外用药，抑制和减轻皮肤的瘙痒，红肿等症状，如湿疹，牛皮癣和皮炎。倍他米松戊酸酯属于高效皮质激素具有易吸收，副作用小的特点。目前，国内尚未见倍他米松戊酸酯相关的合成报道，因此研究该药物的合成工艺，发现适于工业化的合成路线具有重要意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种倍他米松戊酸酯的合成方法。该方法采用四氢呋喃作为倍他米松和原戊酸三甲酯的反应溶剂，收率高，成本较低，污染小且回收方便，适合工业化生产。采用向水解后的反应液中加入少量吡啶，然后用氯化钠水溶液进行分液萃取，降低了成本，有机相减压浓缩后用甲醇、水和冰醋酸的混合溶液析晶，抽滤，固体粗品用丙酮-水纯化，活性炭脱色得到高纯度目标产物，收率提高到80%以上。本发明合成路线具有操作简便、成本较低、反应产物单一、收率高等优点，适于工业化生产。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种倍他米松戊酸酯的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

步骤一、以四氢呋喃为溶剂，对甲苯磺酸为催化剂，将倍他米松和原戊酸三甲酯在温度为20℃～25℃的氮气保护条件下反应30min～45min；

步骤二、向步骤一中反应后的反应液中加入硫酸水溶液，在温度为20℃～25℃的氮气保护条件下反应20min～30min；

步骤三、向步骤二中反应后的反应液中加入吡啶，搅拌20min～40min，然后关闭氮气，加入氯化钠水溶液，升温至30℃～35℃，搅拌5min～10min，静置20min～40min，分离下层水层和上层有机层；

步骤四、将步骤三中分离出的有机层减压浓缩得到油状物，向油状物中依次加入无水甲醇、水和冰醋酸，然后将油状物升温至油状物澄清，再降温至15℃～20℃，搅拌10h～15h后抽滤，得到滤饼；

步骤五、将步骤四中所述滤饼用甲醇水溶液洗涤后抽干，得到倍他米松戊酸酯粗品；

步骤六、对步骤五中所述倍他米松戊酸酯粗品进行精制提纯，得到倍他米松戊酸酯。

上述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，步骤一中所述四氢呋喃的用量为每克倍他米松用5mL～10mL四氢呋喃，所述对甲苯磺酸的用量为每克倍他米松用0.02g～0.025g对甲苯磺酸，所述原戊酸三甲酯的用量为每克倍他米松用0.8mL～1.0mL原戊酸三甲酯。

上述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，步骤二中所述硫酸水溶液的质量浓度为5%～15%，硫酸水溶液的加入量为每克倍他米松用0.2g～0.3g硫酸水溶液。

上述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，步骤三中所述吡啶的加入量为每克倍他米松加入0.08mL～0.15mL吡啶。

上述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，步骤三中所述氯化钠水溶液的质量浓度为15%～20%，氯化钠水溶液的加入量为每克倍他米松用5g～7g氯化钠水溶液。

上述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，步骤四中所述无水甲醇、水和冰醋酸的体积比为400～600∶180～250∶1，无水甲醇、水和冰醋酸的总加入量为：每克倍他米松加入12mL～17mL的无水甲醇、水和冰醋酸。

上述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，步骤五中所述甲醇水溶液的质量浓度为20%～40%。

上述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，步骤六中所述精制提纯的方法为：将倍他米松戊酸酯粗品在搅拌条件下加入丙酮、纯化水和冰醋酸的混合溶液中，向混合溶液中加入活性炭，搅拌脱色1h～2h，对脱色后的溶液进行抽滤，收集滤液；然后用丙酮和纯化水的混合溶液洗涤滤饼，抽滤后收集滤液；接着合并两次收集的滤液，向合并的滤液中加入与滤液等体积的纯化水，在温度为50℃以下，真空度为-0.08MPa以上的条件下负压浓缩至无气泡产生为止；最后将浓缩后的滤液在温度为10℃～15℃的条件下搅拌析晶10h～15h，抽滤，用纯化水洗涤滤饼，将洗涤后的滤饼烘干至恒重，得到倍他米松戊酸酯。

上述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，所述丙酮、纯化水和冰醋酸的混合溶液的用量为每克倍他米松戊酸酯粗品用5mL～8mL混合溶液，所述丙酮、纯化水和冰醋酸的体积比为800～1000∶50～150∶1；所述活性炭的加入量为每克倍他米松戊酸酯粗品加入0.01g～0.02g活性炭。

上述的一种倍他米松戊酸酯的合成方法，所述丙酮和纯化水的混合溶液中丙酮和纯化水的体积比为5～8∶1。