[发明专利]一类低氧激活抗肿瘤化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类低氧激活抗肿瘤化合物及其用途。

背景技术

缺氧(Hypoxia)是实体瘤的普遍特性。肿瘤中新生血管分布紊乱，结构异常，不能有效供应血液，导致肿瘤组织普遍存在低氧区域。低氧的微环境激发了以低氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)为核心的缺氧信号通路，转录各种缺氧应答基因，阻止细胞凋亡，促进血管生成和浸润转移。该信号通路“帮助”低氧肿瘤细胞适应环境，临床实践也表明HIF-1的表达水平与实体瘤患者的致死率显著相关。

在低氧环境下肿瘤细胞表现出特殊的生理生化性质，如血管增生、放化疗耐受性增加。目前治疗实体瘤时，能有效杀灭常氧区域的肿瘤细胞，对缺氧的肿瘤细胞作用甚微。因此，严重威胁人类生命健康的，占恶性肿瘤90％以上的实体瘤远未达到满意的治疗效果。

为了提高对实体瘤的疗效，开发针对低氧肿瘤细胞的化学治疗药物成为一个有吸引力的抗肿瘤新药研究方向。低氧激活前药（hypoxia-activated prodrugs，HAP），HAP本身对细胞无毒或毒性很低，在低氧区域通过还原酶激活，释放细胞毒药物发挥作用。低氧激活前药一方面对富氧的正常组织影响小，降低了药物的毒副作用；另一方面实现了对实体瘤组织的靶向性，以提高疗效和减少肿瘤细胞的浸润转移。低氧激活前药作用机理一般是：药物在体内首先被还原成单电子加成物，在富氧的正常组织中，单加成物被重新氧化成前药，而在低氧的实体瘤组织中，由于富含还原酶，单加成物进一步还原释放细胞毒化合物，从而杀灭肿瘤细胞。进年来，以氮氧结构作为低氧触发器的HAP的研究已取得很大的进步，许多药物进入到临床研究阶段。研究最多的缺氧选择性药物是替拉杂明（TPZ），已进入到临床III期。

喜树碱类药物是拓扑异构酶I(TopoI)抑制剂，具有很强的细胞毒作用，在临床中对各种实体瘤疗效显著。但喜树碱类衍生物具有很强的毒副作用，包括骨髓抑制和腹泻，这限制了药物的临床使用。众多研究证实在远低于细胞毒活性的剂量下，拓扑替康(TPT)、伊立替康等喜树碱类衍生物通过抑制HIF-1α蛋白的转录和表达，从而下调血管生成，最终抑制肿瘤细胞的生长。

发明人前期研究合成的噁唑骈喜树碱(WZCZ)系列化合物表现出极强的抗肿瘤活性，对多种瘤株的抑制活性是上市药物拓扑替康和喜树碱的10倍。由美国礼来公司进行的生物活性筛选证实，WZCZ对血管生成有明显的抑制作用，IC₅₀值达到0.1μm。我们的研究进一步证实，喜树碱类衍生物是TopoI/HIF-1α低氧信号通路的有效抑制剂。

发明内容

基于发明人前期研究，本发明将氮氧结构引入喜树碱类化合物的喹啉环中，使其细胞毒活性下降或消失，达到降低该类化合物毒副作用的目的。通过还原酶还原氮氧结构，在实体瘤组织“定点”释放喜树碱类衍生物，随后，被释放的药物作用于HIF-1α/TopoI低氧信号通路，减少HIF-1的表达和血管生成，抑制低氧肿瘤细胞的生长和侵润转移。针对恶性实体瘤独特的生理特点，构建低氧靶向性的小分子，提高对低氧肿瘤细胞信号通路的抑制，选择性杀灭实体瘤细胞，减少对正常组织的毒副作用。

本发明的化合物结构式如下：

其中R代表H或羟基；

R₁、R₂各自独立地代表氢、C1～C6的取代烷基或取代的苯基，取代基是H、羟基、氨基、C1～C6的烷基；

或者R₁、R₂与-N-一起代表环状氨基；

R₃代表H、-COR₄或-CO(CH2)nNR₅R₆，n=0～10；

R₄代表取代的C1～C6烷基，取代基为卤素、C1～C6烷氧基、羟基、氰基、硝基或氨基；

R₅、R₆各自独立地代表氢、C1～C6的取代烷基或取代的苯基，取代基是H、羟基、氨基、C1～C6的烷基；

或者R₅、R₆与-N-一起代表环状氨基。