[发明专利]3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基的制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基(CAS Registry Number:143612-79-7)的制备方法及其应用。

背景技术

盐酸维拉佐酮(Vilazodone Hydrochloride)化学名称是5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐。是由Clinical Date公司开发的抗抑郁药。2011年1月21日经美国食品与药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗成年人的中重度抑郁症，其化学结构式如下所示(Vilazodone Hydrochloride):

盐酸维拉佐酮是具有5-HT_1A,受体部分激动和5-HT再摄取抑制双重作用的新型抗抑郁药，与临床现有的抗抑郁药相比，具有起效快，无性功能障碍副作用等特点。而在制备维拉佐酮及其药学上可接受的盐的过程中，3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基(CAS Registry Number：143612-79-7)是一个关键中间体。

专利CN1155568C和CN1181067C中公开了关键中间体3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基的制备方法及其在制备盐酸维拉佐酮中的应用，合成路线如下：

维拉佐酮的原研化合物专利CN1056610C(CN1106811A/ EP0648767B)也公布了以3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基为关键中间体来制备盐酸维拉佐酮中的方法,合成路线如下：

其中3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基为制备维拉佐酮的关键中间体，国内外已经公布如下几种制备方法：

1)文献Journal of Medicinal Chemistry，2004，47(19):4684-4692中使用了红铝作为还原剂，得到3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基，反应方程式如下：

在该文献中使用了红铝作为还原剂，四氢呋喃作为溶剂，在0℃下反应两小时，通过柱层析和重结晶，得到3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基，收率为26%。

在该反应中，存在两方面的问题和缺陷：一是所得产物粗品需要通过重结晶和柱层析方法来处理，不太适合工业化放大；二是得到的产物收率太低，只有26%，成本太高，收率太低，同样不适合工业化放大。

专利CN1056610C(CN1106811A)和ACS Medicinal Chemistry Letters,1(5),199-203,2010中简单的介绍了式(I)化合物用红铝还原，但是没有详细介绍具体的操作过程，也没有详细的收率，因而出现的问题与前面一样。

2)专利WO2000035872(CN1330635A/CN1155568C)报道了用硼氢化钠和异丁基二氯化铝合成3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基的方法，反应方程式如下：

专利WO2000035872(CN1330635A/CN1155568C)中公布了以式(I)化合物为原料，用硼氢化钠和异丁基二氯化铝在0-10℃反应，通过结晶得到3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基，收率为95%。

在该还原反应中，使用了市场上很少使用的路易斯酸异丁基二氯化铝，该试剂不仅难于购买和制备，并且化学性质不稳定，空气中非常容易燃烧，必须采用管道式输送，对工厂的设备和要求较高，因而不太适合工业化生产。

3)专利WO2000035872(CN1330635A/CN1155568C)同时也报道了使用四氢铝锂，硼氢化钠和三氟化硼乙醚来还原羰基的过程，反应方程式如下：

专利WO2000035872(CN1330635A/CN1155568C)中报道了使用四氢铝锂，硼氢化钠和三氟化硼乙醚来还原3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-氰基，但是文献显示，没有生成目标产物。

有鉴于此，本发明人结合从事化学领域特别是盐酸维拉佐酮研究工作多年的经验，对上述技术领域的缺陷进行长期研究，本案由此产生。

发明内容

本发明的目的在于提供了3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基的制备方法及其应用，以克服现有的技术缺陷。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：