[发明专利]奥沙利铂冻干粉针剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于西药制剂技术领域，涉及一种冻干粉针剂，特别涉及一种奥沙利铂冻干粉针剂及其制备方法。 

背景技术

癌症是常见多发病，严重危害着人民的生命和身体健康，由于癌症发病的部位不同，可有各种不同的癌症，如胃癌、食管癌、肺癌、骨癌、皮肤癌、肠癌、胃癌等等。 

奥沙利铂(Oxaliplatin)，又名草酸铂，由瑞士Debiopharm公司研制，1996年首先在法国Sanofi Synthelabo公司上市批；国产奥沙利铂由南京制药厂研发成功，于2000年获新药证书，并生产上市。作为继顺铂、卡铂后的第三代铂类抗肿瘤药物，奥沙利铂不仅不良反应少，而且抗肿瘤活性谱广，对结直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌等多种肿瘤细胞株，尤其是对耐顺铂、卡铂的肿瘤细胞有显著的抑制作用，并且同5-氟尿嘧啶、亚叶酸、吉西他滨、紫杉醇、卡培他滨等都有较好的相加或协同作用，临床上经常联合用药。 

奥沙利铂的化学名称为（1R-反式）-（1,2-环己二胺-N,N’）[草酸（2-）-O,O’]合铂，化学结构式为： 

奥沙利铂主要通过非胃肠道给药，然而奥沙利铂在水中的溶解度和稳定性较差，其水溶液随时间的推移会降解产生不同量的双水二氨环己烷铂、双水二氨环己烷铂二聚物、二羟合奥沙利铂（IV）等杂质，这些杂质显然会带来较大毒副作用。因此，通过筛选合适的赋形剂及用量，从而制备出稳定性较高的奥沙利铂制剂成为人们研究的方向。 

WO9943355公开了一种添加有效稳定量的缓冲液（基于草酸或其碱金属盐）至奥沙利铂的水性溶液中构成的奥沙利铂溶液组合物。由于奥沙利铂的分解释放出草酸，该文献通过在平衡体系中添加缓冲液抑制这种分解现象的发生。 

WO03047587公开了一种将有效量的乳酸、其盐或乳酸盐缓冲液作为稳定剂添加至奥沙利铂的水性溶液中构成的奥沙利铂溶液组合物。但稳定性测试已经表明该溶液组合物在40℃下储存5周后，会沉淀出少量的黑色颗粒，明显为还原的金属铂。 

CN101612146A公开了一种奥沙利铂药物组合物及其制备方法，该组合物包括质量比为1∶12-1∶20的奥沙利铂和乳糖，通过加入注射用水和pH调节剂，经冷冻干燥等步骤制成冻干粉针剂。该冻干粉针剂虽然克服了以乳糖作为冻干载体的奥沙利铂冻干粉针剂成型性不好的问题，但是制剂的稳定性稍差，有待于进一步提高。 

因此，研究开发一种稳定性好、安全性高且利于工业化生产的奥沙利铂冻干粉针剂显得尤为重要。 

有鉴于此，特提出本发明。 

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种含奥沙利铂的冻干粉针剂，通过大量试验对奥沙利铂冻干粉针剂的处方、附加剂含量进行筛选确认，使奥沙利铂冻干粉针剂的稳定性得到显著提高。 

为实现第一目的，本发明采用如下技术方案： 

一种奥沙利铂冻干粉针剂，由含有奥沙利铂和乳糖的水溶液冻干制得，所述冻干粉针剂中，奥沙利铂、乳糖和注射用水的重量比为1：8-10：150-200，水溶液冻干前采用pH调节剂将所述水溶液的pH值调至5.8-6.2。 

优选奥沙利铂、乳糖和注射用水的重量比为1：8-10：160-180。 

更优选奥沙利铂、乳糖和注射用水的重量比为1：8：160或1：9：160。 

所述的奥沙利铂冻干粉针剂，其中pH调节剂为0.1mol/L盐酸溶液或/和0.1mol/L氢氧化钠溶液。 

本发明的第二目的在于提供一种上述粉针制剂的制备方法，所述的制备方法操作方便、冻干工艺简单、所得奥沙利铂冻干粉针剂的稳定性高，疗效也得到显著改善。 

为实现第二目的，本发明采用如下技术方案： 

所述的奥沙利铂冻干粉针剂，按如下工艺制备而成： 

（1）在浓配罐中加入60-80%处方量的注射用水，控制注射用水55-65℃，加入处方量的奥沙利铂，搅拌溶解完全，再加入处方量的乳糖，溶解后采用pH调节剂将pH调至5.8-6.2； 

（2）按照重量体积比0.02-0.08％的量加入针用活性炭，常温下搅拌吸附20-40分钟，用微孔滤膜过滤脱炭，加剩余注射用水至全量，0.22μm微孔滤膜无菌过滤；