[发明专利](E)-氮-(4-肉桂酰胺丁基)苯甲酰胺在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及(E)-氮-(4-肉桂酰胺丁基)苯甲酰胺在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

化疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一。肿瘤对化疗药物的耐药按照其耐药表型可分为原药耐药(primary drug resistance,PDR)和多药耐药(mutidrug resistance,MDR)两大类。前者只对诱导药物产生耐药性；后者则是指肿瘤细胞在接触一种化疗药物以后,不但对该药产生耐药性,而且对其它结构和作用机制不同的化疗药物也产生交叉耐药性【M.M.Huycke,D.F.Sahm and M.S.Gilmore,Emerg Infect Dis,4(1998)239.】。而根据耐药产生的时间和机制不同，又可分为原发耐药(innate resistance)和继发耐药(acquired resistance)。有些肿瘤细胞在化疗开始时对化疗药物即有抗药性，称为原发耐药；另一些则开始时对化疗药物敏感，以后逐渐产生耐药，即继发耐药。据统计，肿瘤细胞对化疗药物的多药耐药性是化疗失败的主要原因，占化疗失败的90％以上【R.Perez-Tomas,Curr Med Chem,13(2006)1859.】。

肿瘤的MDR现象产生的途径较多，有其复杂的分子生物学基础，其中研究较多的几种机制为：①药物摄入减少或者药物外排增加（主要通过p-gp蛋白，mdr及mrp蛋白介导）；②药物作用的靶分子改变；③药物灭活酶表达增加；④药物代谢障碍；⑤DNA修复机制障碍或DNA多聚酶活性改变等；⑥表遗传的改变使得药物靶点在细胞内的活性和表达发生改变，从而产生耐药；⑦其它机理。在MDR的形成中，这些耐药机制可能单独或联合起作用【T.Ozben,FEBS Lett,580(2006)2903.】。近几年来，如何克服MDR成为国内外研究热点。针对不同的耐药机制，药物学家已经研发出一系列逆转剂，如维拉帕米、奎尼丁、环孢霉素等。然而这些逆转剂由于所需浓度太高，毒性明显，不宜临床。所以寻求低毒高效的新型逆转剂成为药理学家孜孜以求的目标。

近几年来，如何克服MDR成为国内外研究热点。针对p-gp介导的耐药机制，人们已经研究了四分之一个世纪。第一代肿瘤增敏剂（维拉帕米，环孢素，右维拉帕米）都是基于他们于载体的竞争结合，从而增强抗癌药物。这些佐剂的主要缺点就是在所需增敏剂量下的高毒性。尝试去降低他们的毒性也没有得到预期效果。第二代的佐剂虽然没有发现毒性，但明显影响抗癌药剂的药代动力学。在目前新一代基于直接抑制载体的多药耐药佐剂（tariquidar,cyclopropyldibenzosuberane，zosuquidar）已经开发。此佐剂不表现出毒性，不和细胞色素P540反应，也不影响药物动力。目前，第三代佐剂已在临床试验，将解决部分耐药问题。然而这些逆转药都存在毒性大，活性低的问题【M.Susa,E.Choy,C.Yang,J.Schwab,H.Mankin,F.Hornicek and Z.Duan,J Biomol Screen,15 287.S.S.Winter,D.M.Lovato,H.M.Khawaja,B.S.Edwards,I.D.Steele,S.M.Young,T.I.Oprea,L.A.Sklar and R.S.Larson,J Biomol Screen,13(2008)185.A.Katsman,K.Umezawa and B.Bonavida,Drug Resist Updat,10(2007)1.】。

中医药治疗肿瘤的历史源远流长，而且作为现代肿瘤综合治疗的一个重要方面，近年来越来越受到关注【W.C.Cho,Zhongguo Fei Ai Za Zhi,13 190.】。大量的临床资料亦表明，化疗配合中药比单用化疗效果好，故而人们转向从传统中草药中寻求单药有效成分或复方来逆转MDR。很多研究表明，天然产物中具有很多活性较高毒性较低的抗耐药成分，尤其是植物生物碱类【W.Xu,A.D.Towers,P.Li and J.P.Collet,Eur J Cancer Care(Engl),15(2006)397.】。