[发明专利]用于器官的灌注液和/或保存溶液

说明书

本申请是申请日为2006年1月13日提交的，申请号为200680006320.1，发明题目为“用于器官的灌注液和/或保存溶液”的分案申请。

发明领域

本发明涉及用于保存、灌注和/或再灌注用于移植的器官特别是心脏的溶液。该溶液包含蛋白激酶CβII（PKCβII）和/或蛋白激酶Cζ(PKCζ)的肽抑制剂和/或蛋白激酶Cδ(PKCδ)的肽激活物。

发明背景

成功的器官移植通常因局部缺血/再灌注损伤的原因而受到限制。缺氧超过4小时的分离的人的心脏逐渐失去活力且通常在受体宿主中不能存活。其他器官例如肾、肝脏、胰腺和肺，当在移植前从其宿主中取出时，也遭受组织和细胞损伤。该损伤是由于低氧状态和缺乏循环造成的，所述循环通常递送生理浓度的氧和营养物和清除由器官的细胞产生的毒性化合物。当从其宿主切取后立即进行移植时，器官移植具有更高的成功率。

近年来的进步已增加了成功的器官移植和器官手术例如冠状动脉旁路手术的比例。首先包括器官保存和器官灌注液。第二是用于递送器官灌注液至器官的改进的方法和装置。

目前通过在心脏停搏后冷冻贮藏来提供短期心肌保护。存在多种方法，然而它们的差异在于所用溶液的组成、保存温度和施用方案。已发展了用于使心脏停跳和保存心脏的不同溶液以在心脏手术中保护心肌。这些溶液的实例包括克-汉二氏溶液（Krebs-Henseleit solution）、UW溶液、St.Thomas II溶液、Collins溶液和Stanford溶液。(参见，例如，美国专利Nos.4,798,824和4,938,961;Southard和Belzer,Ann.Rev.Med.46:235-247(1995);以及Donnelly和Djuric,Am.J.Hosp.Pharm.48:2444-2460(1991))。然而，由于在取出的时间和在受体中恢复血流的时间之间移植的器官的状况恶化的原因，器官排异反应仍然存在。

血流的恢复是在例如移植期间治疗经历长时间局部缺血的器官组织的首要目的。然而，血流的再灌注引起内皮和肌细胞损伤，从而导致器官功能障碍(Buerke等人,Am J Physiol 266:H128-136,1994;Lucchesi和Mullane,Ann Rev Pharmacol Toxicol 26:2011-2024,1986;和Lucchesi等人,J MoI Cell Cardiol 21:1241-1251,1989)。与再灌注损伤相关的系列事件由特征在于再灌注后前2.5-5分钟内的基底内皮细胞释放一氧化氮（NO）的下降的内皮功能障碍引发(Tsao和Lefer,Am J Phyiol 259:H1660-1666,1990)。内皮细胞产生的NO的减少与内皮细胞膜和多形核（PMN）白细胞膜上的粘附分子上调相关(Ma等人,Circ Res 72:403-412,1993;和Weyrich等人,J Leuko Biol 57:45-55,1995)。该事件促进了再灌注后10至20分钟之内发生的PMN/内皮相互作用，且再灌注后30分钟内观察到随后的PMN至心肌的浸润(Lefer和Hayward,In The Role of Nitric Oxide in Ischemia-Reperfusion：Contemporary Cardiology，Loscalzo等人(Eds.)，Humana Press,Totowa,NJ,pp.357-380,2000;Lefer和Lefer,Cardiovasc Res 32:743-751,1996;Tsao等人，Circulation82.1402-1412,1990;和Weyrich等人,J Leuko Biol 57:45-55,1995)。