[发明专利]一种拆分托吡卡胺外消旋体的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种拆分托吡卡胺外消旋体的方法。

背景技术

托吡卡胺是一种散瞳药。用于散瞳检查及验光等，亦可用于防治青少年假性近视。托吡卡胺是抗胆碱药，能阻滞乙酰胆碱引起的虹膜括约肌及睫状肌的兴奋。其0.5%溶液可引起瞳孔散大，1%溶液可引起睫状肌麻痹及瞳孔散大。

托吡卡胺是托品酸的合成衍生物，具有较低的解离常数，眼内通透性良好，组织扩散力强，起始迅速，维持时间短。用0.5%、1%托吡卡胺溶液滴眼后，在20-30分钟内散瞳，并且调节麻痹作用达到高峰。随后，其作用逐渐降低，调节麻痹（残余的）２～６小时。散瞳（残余的）约7小时。托吡卡胺是类似阿托品的药物，可使闭角型青光眼眼压急剧升高，也可能激发闭角型青光眼。

托吡卡胺为手性混合物，目前还没有对其进行手性拆分的文献资料报道。然而，手性药物对映体在生物体内所产生的作用不同，通过对其进行手性拆分，可以使人们用药更加精准、健康。

发明内容

为解决上述现有技术中所存在的问题，本发明提供了一种拆分托吡卡胺的方法。

具体而言，本发明提供了：

（1）一种拆分托吡卡胺外消旋体的方法，该方法包括：

1）使托吡卡胺外消旋体与手性拆分剂在手性溶剂中反应，以使所述托吡卡胺外消旋体形成两种溶解性不同的手性盐；以及

2）使所述的两种溶解性不同的手性盐通过结晶法分离，并分别通过碱化处理，从而得到彼此分离的托吡卡胺光活性异构体；

其中，所述手性拆分剂与所述手性溶剂的旋光性相同，并且所述手性拆分剂为乳酸。

（2）根据（1）所述的方法，其中，所述手性拆分剂与所述托吡卡胺外消旋体的摩尔比为(0.4-1):1。

（3）根据（1）所述的方法，其中，所述手性拆分剂为(S)-(+)-乳酸。

（4）根据（1）所述的方法，其中，每克所述托吡卡胺外消旋体在2~12ml所述手性溶剂中反应。

（5）根据（1）所述的方法，其中，所述手性溶剂选自(R)-(+)-1-苯乙醇、(S)-(-)-1-苯乙醇、(R)-(+)-1-苯丙醇、(S)-(-)-1-苯丙醇中的一种，优选为(R)-(+)-1-苯乙醇。

（6）根据（1）所述的方法，其中，在所述步骤1）中，使用与所述手性拆分剂旋光性相同的乳酸盐引发剂。

（7）根据（6）所述的方法，其中，所述乳酸盐引发剂与所述托吡卡胺外消旋体的质量比为(0.05-0.5):1。

（8）根据（6）所述的方法，其中，所述乳酸盐引发剂选自(R)-(-)-乳酸铵、(S)-(+)-乳酸铵、(R)-(-)-乳酸钠、(S)-(+)-乳酸钠、(R)-(-)-乳酸钾、(S)-(+)-乳酸钾中的一种，或者与所述手性拆分剂的旋光性相同的多种。

（9）根据（1）所述的方法，其中，在所述步骤1）中，所述手性拆分剂溶于脂肪族醇中；优选地，所述脂肪族醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种；更优选地，所述脂肪族醇为甲醇。

（10）根据（1）所述的方法，其中，在所述步骤2）中，使用选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、二乙胺、三乙胺中的一种或多种进行所述碱化处理。

（11）根据（1）所述的方法，其中，在所述步骤2）中，在进行所述结晶法分离之后，在对溶解性较低的手性盐进行所述碱化处理之前，对其进行酸化处理。

（12）根据（11）所述的方法，其中，使用选自硫酸、磷酸、盐酸、亚硫酸、氢溴酸、氢碘酸、甲酸、乙酸、丙酸中的一种或多种进行所述酸化处理。

（13）根据（1）-（12）中任意一项所述的方法拆分得到的(S)-(-)-托吡卡胺或(R)-(+)-托吡卡胺。

本发明的方法与现有技术相比具有以下优点和积极效果：

本发明首次成功地实现了托吡卡胺外消旋体的拆分，而手性药物对映体(S)-(-)-托吡卡胺和(R)-(+)-托吡卡胺在生物体内产生的作用不相同，通过药物的手性拆分，可以使人们用药更加精准、健康。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

托吡卡胺的分子式为C₁₇H₂₀N₂O₂，分子量为284.35，CAS号为1508-75-4，其结构式为：