[发明专利]N-取代苯基-2-((1H-苯并咪唑-2-基)巯基)乙酰胺类衍生物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种N-取代苯基-2-((1H-苯并咪唑-2-基)巯基)乙酰胺类衍生物及其制备方法和应用，属于有机化合物合成与医药应用技术领域。

背景技术

艾滋病（AIDS）即获得性免疫缺陷综合症（Acquired immune deficiency syndrome）是由人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus，HIV）所导致的流行性传染病。严重危害着人类的健康和社会的安全与稳定。

自1987年第一个抗AIDS药物齐多夫定上市以来，美国FDA已批准了31个治疗AIDS的药物。它们分别靶向HIV复制过程中的不同环节、不同靶点，包括核苷和非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、融合抑制剂及趋向因子受体拮抗剂。这些药物有效地抑制了HIV病毒在人体内的复制，对于降低病毒载量、提高HIV-1感染者的生活质量、延长艾滋病人的生命起了积极的作用。尤其是将这些药物联合用药构成的鸡尾酒疗法，更是效果显著，使艾滋病的发病率和死亡率大大降低。但长期用药导致的药物毒性、HIV多重耐药病毒株的出现及病人对药物的耐受性等问题，迫使人们不断研发新的抗AIDS药物和新的临床治疗方案，尤其是高效低毒、抗耐药的新药研发一直是国际药物研究领域中的研究热点。

HIV逆转录酶(RT)是病毒特有的，感染宿主细胞必需的一种关键酶。它主导着HIV的单链RNA被逆转录为双链DNA的过程，而且这一过程又是HIV复制周期中的早期阶段，因此RT是抗AIDS药物研发的最佳靶点之一。目前，经美国FDA批准上市的抗HIV逆转录酶抑制剂有五种：奈韦拉平（Nevirapine）、德拉韦定（Delavidine）、依非韦伦（Efavitrenz）、依曲韦林 (etravine)和利匹韦林(ripivirine)。此外，还有多种非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）处于临床试验阶段，有望成为新的抗HIV-1药物。

在迄今已报道的50多类NNRTIs中，已进入一期临床的二甲芳基酮类衍生物是较为典型的一类。为获得具有自主知识产权的全新抗HIV药物，本课题组以二甲芳基酮为先导化合物，根据生物电子等排原理及优势结构理论，对二甲芳基酮类化合物的苯环骨架进行结构跃迁(Scaffold hopping)。经分子模拟及构效关系分析，构建了与RT活性腔具有较好结合能力的苯并咪唑类衍生物。进而采用分子对接(Autodock)对该虚拟化合物库进行筛选评价，对预测活性高的化合物实施定向合成，并经进一步抗HIV-1活性实验，以筛选出具有抗HIV-1活性的新型NNRTIs，为研发创制出具有自主知识产权的新型HIV-1抑制剂提供更好的先导化合物和科学依据。

发明内容

本发明旨在提供一种新型的逆转录酶抑制剂N-取代苯基-2-((1H-苯并咪唑-2-基)巯基)乙酰胺类衍生物，该衍生物是一类具有如下结构通式的化合物: 

其中：

    　R₁选自氢、卤素、三氟甲基、甲氧基、硝基或磺酰胺基；

X为－C(=O)－或－SO₂－；

R为环己基，苯基或对甲苯基。

本发明中所述R₁中的卤素为F、Cl、Br、I。

本发明所述的逆转录酶抑制剂N-取代苯基-2-((1H-苯并咪唑-2-基)巯基)乙酰胺类衍生物的制备方法如下：

以2-((1H-苯并咪唑-2-基)-巯基)-N-取代苯乙酰胺（Ⅱ）为原料，在适宜的溶剂和碱性条件下，分别与相应的RX（III）反应而获得本发明化合物（Ⅰ），其反应式如下所示： 

其中：

（1）中间体2-((1H-苯并咪唑-2-基)-巯基)-N-取代苯乙酰胺（Ⅱ）用如下方法制备：

于干燥的三颈瓶中加入2-巯基-1H-苯并咪唑（0.02mol），用10ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解后加入无水碳酸钾固体（0.02mol），逐渐升温至70℃，加入2-溴-N-取代苯基乙酰胺，70℃下继续搅拌反应，TLC跟踪3-4小时后，反应物2-溴-N-取代苯基）乙酰胺消失。停止反应，将反应液倒入冰水中，析出沉淀物，减压抽滤，烘干得粗品，可不经纯化直接用于下一步。其反应式如下所示：