[发明专利]生产盐酸决奈达隆的方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别的涉及生产盐酸决奈达隆的方法。

背景技术

盐酸决奈达隆，化学名为N-[2-正丁基-3-[4-[3-(二正丁胺基)丙氧基]苯氧基]-5-苯并呋喃基]甲磺酰胺盐酸盐，是法国赛诺菲一安万特公司开发的抗心律失常的新药。经临床试验证明盐酸决奈达隆能够显示出显著降低房颤/心房扑动患者的发病率和死亡率。盐酸决奈达隆于2009年7月1日获得FDA批准在美国上市，是治疗心律失常非常有潜力的药物，其结构式如下式（2）所示：

              。

盐酸决奈达隆由决奈达隆游离碱与HCl反应生成，关于盐酸决奈达隆的制备方法，现有技术中公开情况如下：

2001年12月10日，赛诺菲-安万特申请了中国专利CN01820378.7，该专利公开了制备盐酸决奈达隆的方法，将决奈达隆溶于无水乙酸乙酯中，滴加盐酸/乙醚溶液。该专利公开的方法中用到了无水乙酸乙酯和乙醚溶液，因此需要对工业乙酸乙酯进行无水处理，而乙酸乙酯与水存在共沸点，普通精馏无法分离，得使用精馏加倾析器的双塔流程来进行分离，大大增加了工业生产的难度和生产成本。乙醚沸点为34.6℃，易燃易爆，降低了工业生产安全性，因此该专利方法不符合现在安全节耗的工业生产宗旨。

2011年10月20日，南京工业大学申请了中国专利CN201110319991.6，该专利披露了将决奈达隆溶于乙酸乙酯，滴加盐酸的饱和丁醚溶液的方法。该方法虽然避免了高成本的无水乙酸乙酯的使用，但是饱和盐酸的丁醚溶液依旧增加了成本，丁醚价格较高，且具有低毒，在工业生产中很少用到。醚类试剂在贮存或光照条件下容易产生具有爆炸性的过氧化物，工业生产应尽量避免使用。

2011年7月20日，北京赛科药业有限责任公司申请了中国专利CN201110203671.4，该专利保护了盐酸决奈达隆的合成方法，决奈达隆游离碱溶于乙酸乙酯，通入氯化氢气体，生成盐酸盐，直接旋转蒸发至干燥得到盐酸决奈达隆。该方法克服了使用醚类危险试剂的缺点，但由于酸性气体HCl的存在，直接对反应液进行旋转蒸发会损坏旋蒸仪器，且旋转蒸发法无法应用于工业生产中，此外，工业生产难以实现通入氯化氢气体的操作，也无法对通入的HCl进行定量，因此该方法仅适合实验室规模生产。

李素义等在中国医药工业杂志（2011,42：161-164）《盐酸决奈达隆的合成》中报道了，冰浴条件下，向决奈达隆的乙酸乙酯溶液中滴加氯化氢饱和的乙酸乙酯溶液，得到盐酸决奈达隆的方法，该方法中用到的氯化氢饱和乙酸乙酯溶液，无法直接购买，只能自制，质量难以控制，且氯化氢在乙酸乙酯中的溶解度不大，导致反应效率低下，为了避免氯化氢的溢出，反应要求在冰浴条件下，增加了能耗，不利于工业化生产。

由于以上决奈达隆成盐反应技术方案均难实现安全、高产的工业化生产，因此其他申请人又尝试了一系列的其他方法。

PCT专利WO2011104591中公开了如下方法：将决奈达隆溶解于丙酮中，加入37%的HCl溶液的方法。该方法变换了反应条件，但是盐酸决奈达隆在该体系中溶解度较大，不利于产品析出，导致收率偏低。该专利报道的收率为71%，经试验证明，产率仅为36%，且产品发粘，质量不符合要求。

PCT专利WO2011070380中披露了盐酸决奈达隆的制备方法，将决奈达隆溶解于异丙醇中，加入37%盐酸溶液，得到盐酸决奈达隆。该方法虽然保证了反应的安全性，但该反应极易分层，不易控制，收率也低，且反应时间长达5小时。

鉴于以上，现有技术中缺少一种优良的生产盐酸决奈达隆的工业方法，能够降低生产成本，提高生产安全性，保证较高的反应收率和质量。

发明内容

本发明的目的是提供一种优良的生产盐酸决奈达隆的工业方法，与现有技术相比，所述方法具备较低的生产成本、较高的工业安全性、温和的反应条件、优良的反应收率和产品质量。

发明人考虑到盐酸决奈达隆的良好市场前景，一直致力于寻找一种优良的生产盐酸决奈达隆的工业方法。尝试过无数方法后，发明人偶然的发现，用盐酸的乙醇溶液会产生意想不到的效果。