[发明专利]3-(5-硝基环己-1-烯基)丙烯酸和其酯的合成

说明书

本申请是申请号为200780032168.9、申请日为2007年6月29日的发明专利申请的分案申请。

技术领域

该申请涉及一种通过以过氧钼氧化配合物为媒将肟氧化而制备硝基-取代的化合物的新方法。更具体地，本发明提供通过相应肟的直接氧化而制备包含不饱和官能度的硝基-取代的化合物的方法。

背景技术

凝血酶已知在不同细胞类型中具有各种活性和凝血酶受体已知作为人血小板，血管平滑肌细胞，内皮细胞和成纤细胞而存在于这些细胞类型中。因此，凝血酶受体拮抗剂预期可用于治疗血栓形成，炎症，动脉粥样硬化和纤维增生病症，以及其中凝血酶和其受体起着病理学作用的其他病症。

基于包括凝血酶受体上的氨基酸的取代的结构-活性研究，凝血酶受体拮抗剂肽已得到确认。在Bernatowicz等人，J.Med.Chem.，39，p.4879-4887(1996)中，四-和五肽被公开为有效的凝血酶受体拮抗剂，例如N-反式-肉桂酰基-p-氟Phe-p-胍基Phe-Leu-Arg-NH₂和N-反式-肉桂酰基-p-氟Phe-p-胍基Phe-Leu-Arg-Arg-NH₂。肽凝血酶受体拮抗剂还公开于WO 94/03479(1994年2月17日出版)。

喜巴辛，哌啶碱化物，已被确认为毒蕈碱受体拮抗剂。(+)-喜巴辛的总合成公开于Chackalamannil等人，J.Am.Chem Soc，118，p.9812-9813(1996)。

凝血酶受体拮抗剂是本领域已知的。这些化合物的例子公开于U.S.专利6,063,847，在此作为参考并入本发明，凝血酶受体拮抗剂可用于治疗血栓形成，炎症，动脉粥样硬化和纤维增生病症，以及其中凝血酶和其受体其中病理作用的其他病症。

本领域描述了各种用于制备喜巴辛类似物的方法。除了公开于US6,063,847的那些，描述制备喜巴辛类似物的方法的其他待审申请包括US专利申请系列Nos.11/331,324，11/330,935，11/330,936，和11/330,521，所有四项申请都在2006年1月12日递交，和在此作为参考并入本发明。如下方案VII所示，公开于那些申请的一种方法采用化合物3-(5-硝基环己-1-烯基)丙烯酸(6)作为工艺中的中间体用于制备口服生物可得凝血酶受体拮抗剂(11)。每一待审US专利申请Nos.11/331,324，(′324申请)和11/330,936(′936申请)还公开了采用3-(5-硝基环己-1-烯基)丙烯酸作为中间体用于制备喜巴辛类似物的方法。一种预备方案的一个例子是描述于′324申请的以下方案VII，采用酸(方案VII中的化合物6)用于得到喜巴辛类似化合物11。

方案VII-用于制备化合物11的硝基-唑路径：

′324和′936申请描述由丙烯醛和硝基甲烷制备3-(5-硝基环己-1-烯基)丙烯酸，在此作为参考并入本发明。但所述方法需要许多工艺步骤和以低产率和低纯度提供酸，需要附加步骤才能合适地提供纯材料。

一种改进酸中间体制备的可能的方案是分离3-(5-硝基环己-1-烯基)丙烯酸的肟类似物(具有结构式IA的化合物，在下文中说明)，并随后将肟官能团氧化成硝基官能团。

本领域已知各种反应用于将肟氧化成相应硝基化合物。例如，Olah，等人在SYNLETT，pp337-39(1992年4月)中描述，在冰乙酸中使用过硼酸钠由相应肟形成硝基化合物。Emmons和Pagano，J.Am.Chem.Soc，77，4557-59(1955)，使用过氧三氟乙酸作为氧化剂。Bose和Vanajatha在乙腈中使用OXONE(过氧单硫酸钾)用于将肟氧化成硝基烷烃(Synth.Commun.，28，4531-4535(1998))。Iffland和Yen在J.Am.Chem.Soc，76，4083-85(1954)中公开，使用N-溴-乙酰胺和氧化锌用于由相应肟制备硝基烷烃。Iffland所述的其他方法描述于J.Am.Chem.Soc，75，4044-46和4047-4048(1954)和J.Am.Chem.Soc，75，4083-85(1954)。这些氧化工艺都使用能够氧化存在于肟中的其他氧化敏感基团，例如，不饱和键，例如，碳-碳双键和碳-碳三键的试剂和条件。因此，这些方法不适用于通过氧化相应肟而提供，例如，3-(5-硝基环己-1-烯基)丙烯酸。