[发明专利]N-(2-羟基乙基)芥酰胺及其制备与用途

说明书

技术领域

本发明涉及已知药用化合物的衍生物，具体涉及PPARα激动剂油酰乙醇胺衍生物N-(2-羟基乙基)芥酰胺及其制备与用途。 

背景技术

高脂血症与动脉粥样硬化、糖尿病、脂肪肝、肾病等疾病的发病关系十分密切。尤其是心血管疾病，是发病易患因子的重要因素，根据流行病学统计资料显示，患高脂血症人群发病的可能性要比同年龄别组的正常人群高，其发病率要高出4倍。在美国、澳大利亚，高血脂引起心脑血管病症而死亡的人数，在所有疾病中占第一位。而我国高脂血症实际平均发病率可能达到一成以上，全国有超过一亿的人口需要接受调脂治疗。随着人们生活水平的不断提高，血脂异常还将呈现明显的增长趋势。因此寻找疗效好副作用小的治疗高血脂的药物是我们急需解决的问题。从高脂血症的发病机制出发，寻找有效的治疗蛋白是近年来研究的热点。过氧化物酶体增殖剂激活受体(peroxisome proliferator activatived receptors,PPAR)PPARα作为在高血脂形成和发展过程重均起到重要作用的转录调节蛋白，越来越受到人们的关注。贝特类药物是激动过氧化物酶增殖物激活受体α的药理性配基。PPARα激活后调节脂质代谢，诱导与脂质代谢有关的酶，促进脂肪酸的β-氧化及ω-氧化，降低血清甘油三酯，发挥调血脂的作用。由于降血脂效果显著，PPARα的合成配体已成为治疗高脂血症的一线药物，而对于半数有效浓度更低的PPARα的天然配体OEA(oleoyleth-anolamide油酰乙醇胺)及以OEA为先导化合物而合成的OEA类似物的研究，将会使治疗高脂血症药物的开发具有深远意义。 

发明内容

本发明的目的是提供一种PPARα激动剂油酰乙醇胺(OEA)衍生物N-(2-羟基乙基)芥酰胺及其制备与其在降血脂方面的应用。 

本发明首先提供了PPARα激动剂油酰乙醇胺(OEA)衍生物N-(2-羟基乙基)芥酰胺，其结构式为： 

本发明还提供了所述N-(2-羟基乙基)芥酰胺的合成方法，其合成路线如下： 

具体包括下列步骤： 

1）将芥酸酰氯化后获得芥酰氯； 

2）将芥酰氯与三乙胺在有机溶剂中进行胺解反应制得N-(2-羟基乙基)芥酰胺。 

所述步骤1）中，酰氯化所用试剂为二氯亚砜。 

进一步的，步骤1）在无溶剂条件下加热回流3-20小时。 

所述步骤2）中，所述有机溶剂为二氯甲烷。 

步骤2）中，胺解反应时加入缚酸剂。 

进一步的，所述缚酸剂为三乙胺。 

步骤2）中，反应温度为常规，优选0℃。反应时间为3-20小时。 

本发明的N-(2-羟基乙基)芥酰胺可用于制备具有降血脂功效的药物。 

所述的降血脂可为降低血清的总胆固醇、甘油三酯或低密度脂蛋白的浓度。 

进一步的，所述具有降血脂功效的药物为预防或治疗高脂血症或非酒精性脂肪肝的药物。 

所述预防或治疗高脂血症或非酒精性脂肪肝可为降低肝脏损伤、肝脏脂质或减轻肝脏脂质过氧化水平。 

本发明还提供了一种具有降血脂功效的药物，包括治疗有效量的N-(2-羟基乙基)芥酰胺及药用辅料。 

所述药用辅料可以是一种或多种药物可接受的载体、稀释剂、填充剂、结合剂及其它赋形剂，这依赖于给药方式及所设计的剂量形式。本领域枝术人员已知的治疗惰性的无机或 有机的载体包括(但不限于)乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、植物油、蜡、脂肪、多羟基化合物例如聚乙二醇、水、蔗糖、乙醇、甘油，诸如此类，各种防腐剂、润滑剂、分散剂、矫味剂。保湿剐、抗氧化剂、甜味剂、着色剂、稳定剂、盐、缓冲液诸如此类也可加入其中，这些物质根据需要用于帮助配方的稳定性或有助于提高活性或它的生物有效性或在口服的情况下产生可接受的口感或气味。 

配制好的药物可以通过常规途径进行给药，其中包括(但并不限于)口服、:肌内、腹膜内、静脉内、皮下、皮内、或局部给药。 

使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明融合蛋白或其抗体施用于人，其中该安全有效量通常是成人约200-300mg/d。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的 

本发明的降血脂或预防非酒精性脂肪肝的药物可以单独给药，或以各种组合给药，以及与其它治疗药剂一起结合形式给药。如此配制的组合物根据需要可选择本领域技术人员已知的任何适当的方式进行给药。