[发明专利]N-单取代哌嗪衍生物的制备

说明书

一.技术领域

本发明涉及N-单取代哌嗪衍生物的制备，属于化工领域。

二.技术背景

单取代哌嗪是一类很重要的医药中间体，其合成方法目前没有通用的方法，多采用哌嗪大大过量(5-10倍)或者直接环化等方法。存在原料利用率低，成本高、污染大等缺点。

三.技术内容

针对上述缺点，本发明采用固相合成法，合成了一系列单取代的哌嗪衍生物，本方法通用性强，产品收率高、纯度好等优点。本发明N-单取代哌嗪衍生物的制备步骤如下：

(1)一定温度下，哌嗪的一个氨基在溶剂中和固相载体反应2-4小时，生成类似单保护的哌嗪衍生物，过滤，除去溶剂和剩余的1，3-丙二胺，得到的固相进行下一步反应；

(2)一定温度下，R，R1，R2的衍生物，在一定溶剂下和上述固体树脂上的哌嗪的另外一个氨基反应2-4小时，过滤，除去溶剂和剩余的R，R1，R2的衍生物，得到的固相进行下一步反应；

(3)一定温度下，用试剂与第二步固相反应2-4小时，过滤，滤液减压蒸干即得产品。

四.具体实施例：

下面从具体的实施例进一步描述本发明，但未限于所举实施例。

以2-氯三苯甲基氯树脂为例：

所用试剂二氯甲烷纯度99％，冰醋酸纯度99％，苯甲酰氯纯度98％，苯甲酰氯纯度98％。

实例一.

(1)称取100g2-氯三苯甲基氯树脂(sub＝1.8mmol/g)，放入烧瓶中，加入1L二氯甲烷，搅拌10分钟，加入哌嗪(0.2mol)，0-50度，反应2-4小时，过滤，固体树脂用二氯甲烷洗涤2次，直接进行下一步反应；

(2)将第一步生成的固体加入含有1L二氯甲烷和20g的三乙胺的烧瓶中，加入0.2mol苯甲酰氯的二氯甲烷溶液50mL，0-50度，反应2-4小时，过滤，固体树脂用二氯甲烷洗涤2次，直接进行下一步反应；

(3)将第二步生成固体，加入1L二氯甲烷和80mL的冰醋酸中，0-50度，反应2-4小时，过滤，滤液浓缩至干，得产品33g，收率98％(以2-氯三苯甲基氯树脂为基准)，(HPLC纯度大于98.5％)。H¹NMR(300MHz，DCCl₃)：7.39(s，5H，ArH)，3.74(b，2H，CH2)，3.39(b，2H，CH₂)，2.84(b，4H，CH₂)。

实例二.

(4)称取100g2-氯三苯甲基氯树脂(sub＝1.8mmol/g)，放入烧瓶中，加入1L二氯甲烷，搅拌10分钟，加入哌嗪(0.2mol)，0-50度，反应2-4小时，过滤，固体树脂用二氯甲烷洗涤2次，直接进行下一步反应；

(5)将第一步生成的固体加入含有1L二氯甲烷和20g的三乙胺的烧瓶中，加入0.2mol甲烷磺酰氯的二氯甲烷溶液50mL，0-50度，反应2-4小时，过滤，固体树脂用二氯甲烷洗涤2次，直接进行下一步反应；

将第二步生成固体，加入1L二氯甲烷和80mL的冰醋酸中，0-50度，反应2-4小时，过滤，滤液浓缩至干，得产品28.5g，收率98％(以2-氯三苯甲基氯树脂为基准)，(HPLC纯度大于98.5％)。H¹NMR(300MHz，d-DMSO)：9.69(b，1H，NH)，3.39(m，4H，CH2)，3.16(m，4H，CH₂)，2.97(s，3H，CH₃)。