[发明专利]具有抗感染、抗肿瘤活性的细胞因子FAM19A4及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的人类细胞因子及其应用，特别是涉及FAM19A4的基因或蛋白或它们的免疫性片段，所述FAM19A4的基因或蛋白或它们的免疫性片段具有抗感染、抗肿瘤活性。

背景技术

细胞因子是由机体多种细胞分泌的具有调控细胞生长分化、调节免疫功能和生理反应并参与病理反应的小分子蛋白质，通过与受体结合发挥作用。细胞因子主要包括白细胞介素(Interleukin，IL)、集落刺激因子(Colony-Stimulating Factor，CSF)、干扰素(Interferon，IFN)、肿瘤坏死因子(Tumor-Necrosis Factor，TNF)、趋化因子(Chemokine)等。细胞因子是免疫细胞之间的交流语言，对天然免疫应答和适应性免疫应答均发挥重要的作用。

天然免疫应答是机体抵御病原体入侵的第一道防线，由屏障结构、天然免疫分子和天然免疫细胞等组成。天然免疫细胞包括吞噬细胞(中性粒细胞、单核-巨噬细胞)和树突状细胞等。其中吞噬细胞通过黏附、渗出、趋化作用募集和迁移到炎症灶；通过甘露糖受体、补体受体、Toll样受体和IgGFcR等受体识别和吞噬病原体；通过无氧杀伤和有氧杀伤(H202、氧自由基、NO)机制杀伤病原体；分泌多种炎性细胞因子促进炎症反应。树突状细胞被称作介导天然免疫应答和适应性免疫应答的桥梁细胞。

适应性免疫应答包括细胞免疫应答和体液免疫应答，CD4⁺T细胞是适应性免疫应答的枢纽。细胞因子不仅能够决定CD4⁺T细胞的分化方向，也对已分化的CD4⁺T细胞具有调控作用；此外，细胞因子还是CD4⁺T细胞发挥作用的主要方式，Th1、Th2、Th17和iTreg细胞产生的特征性细胞因子IFN-γ、IL-4、IL-17和TGF-β，分别在抗胞内感染、寄生虫、胞外细菌和真菌、调节炎症及自身免疫病等过程中发挥重要作用。

细胞因子在免疫应答中发挥重要调节作用，如Th1细胞可产生特征性细胞因子IFN-γ、IL-2和TNF-α等，IFN-γ是巨噬细胞激活因子，能够增强其对胞内微生物的吞噬和杀伤能力；IFN-γ还能够诱导B细胞产生具有强免疫调理作用的IgG2a和IgG3，进一步促进巨噬细胞的吞噬功能。IL-2能促进抗原特异性CTL细胞活化，为部分CTL的活化提供第二信号。CTL是体内最重要的抗原特异性杀伤细胞，对病毒感染细胞和肿瘤细胞具有很强的杀伤作用。TNF-α可以活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体。总之，Th1细胞活化后，产生上述效应细胞因子，介导细胞免疫，在抗胞内微生物感染、抗肿瘤免疫中发挥重要作用，并参与迟发型超敏反应(delayed type hypersensitivity，DTH)的发生和发展。Th17细胞活化后产生细胞因子IL-17、IL-22等，IL-17进一步募集、活化中性粒细胞；IL-22可以诱导上皮细胞产生防御素杀伤菌体，在抗真菌和抗胞外菌感染中发挥重要作用，并参与自身免疫病的发生、发展。

目前利用基因工程技术生产的重组细胞因子或重组可溶性受体和中和性抗体在治疗肿瘤、造血障碍、感染等方面收到良好疗效，成为新一代药物。重组细胞因子作为药物具有很多优越之处，如：细胞因子为人体自身成分，可调节机体的生理过程和提高免疫功能，很低剂量即可发挥作用，因而疗效显著，已成为某些疑难病症不可缺少的治疗手段。目前已批准生产的细胞因子药物包括IFN-α、β、γ，Epo，GM-CSF，G-CSF，IL-2等。据不完全统计，目前国际上至少已有26个通过基因组药物进入临床研究，包括新的重组细胞因子、重组可溶性受体和中和性抗体等。如IL-2是第一个被证明具有肿瘤治疗作用的细胞因子，1992年成功上市，其主要用于治疗肾细胞癌和黑色素瘤。IL-12能够促进Th1细胞分化，促进NK细胞和CTL细胞活化，增强其杀伤功能，其在抗卵巢癌方面的研究已进入II期临床。

另一方面，随着抗生素、皮质类固醇激素、免疫抑制剂的广泛应用，临床上耐药菌株渐成增长趋势，各种胞内胞外微生物感染呈明显上升趋势，使免疫受损人群的感染几率大幅增长。为了增强机体抗感染的能力，开发新细胞因子为药物，提高免疫细胞抑制病原体的增殖与侵袭的能力就至关重要。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种新的细胞因子。