[发明专利]包含瑞格列奈的药物制剂及其制备方法

说明书

本申请要求于2011年12月29日提交的名称为“包含二甲双胍和瑞格列奈的药物制剂及其制备方法”的中国发明专利申请201110452023.2的优先权。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，更具体地，涉及一种包含瑞格列奈的药物制剂及其制备方法。

背景技术

糖尿病是一种血液中的葡萄糖堆积过多的疾病，国外给它的别名叫″沉默的杀手″。一旦患上糖尿病，将减少寿命十年之多，且可能发生的并发症遍及全身。糖尿病分1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特殊类型的糖尿病。在糖尿病患者中，2型糖尿病所占的比例约为95％。目前大部分2型糖尿病患者通常使用增强患者对胰岛素敏感性的药物如二甲双胍，或促进胰岛素分泌的药物如瑞格列奈等药物治疗疾病。2008年FDA批准了首个治疗2型糖尿病的复方制剂：瑞格列奈二甲双胍片，其结合了两种不同作用机制，改善2型糖尿病患者的血糖控制。

临床上瑞格列奈使用量多为0.5mg至2mg的量，二甲双胍的使用量多为250mg至1000mg的量。复方瑞格列奈二甲双胍片中的主成分瑞格列奈与二甲双胍含量比例相差悬殊。瑞格列奈的用量小，且在水中几乎不溶，因此需选择适当的工艺来保证瑞格列奈具有良好的含量均匀度，及很好的溶出度，同时工艺应保证复方中的两种活性成分在长期放置过程中具有很好的稳定性。

WO2007/131930公开了瑞格列奈二甲双胍药物组合物片剂及其制备方法，具体是将二甲双胍与瑞格列奈的磨碎物或瑞格列奈喷雾干燥颗粒一起混合，经流化床制粒后再与适宜辅料压片。

WO2008/037807公开了瑞格列奈二甲双胍药物制剂的制备方法，该组合具体制备方法是先制备具有与PH值无关的溶出特性的包含瑞格列奈预制剂，在与二甲双胍混合之前，将该预制剂干燥至小于25％的相对湿度，再与二甲双胍颗粒及适宜的赋形剂混合加工成单位剂型，且在处方中添加增溶剂泊洛沙姆188以及碱性剂葡甲胺以增加瑞格列奈的溶解度。

WO2008/037807中的工艺是瑞格列奈和盐酸二甲双胍分别制粒再混合，致使瑞格列奈的含量低且均匀度不好控制。

此外，以上专利均采用二步制粒工艺，因此不仅工艺较为复杂，而且使用的喷雾干燥制粒和流化床制粒技术均需较先进的生产设备，所需设备较先进，成本较高。国内很多药厂尚未达到此类先进水平。本发明采用国内最常用的一步湿法制粒工艺，设备常用，操作简单，特别适合国内工业化生产需求。因此，还需要适合国内工业化生产需求的瑞格列奈和盐酸二甲双胍复方制剂方法。

CN101756971公开了一种盐酸二甲双胍瑞格列奈的口服固体药物组合物，其制备方法是用乙醇溶解瑞格列奈作为粘合剂，对二甲双胍和适宜的辅料湿法制粒，虽然该制备工艺简单，较适合国内工业化生产，但处方工艺中并未采用任何措施保证小剂量难溶药物瑞格列奈的溶出以及两个主成分的稳定。

本领域仍需要在保持溶出度的同时，具有高稳定性的盐酸二甲双胍和瑞格列奈复方制剂，以及便捷、简单的盐酸二甲双胍和瑞格列奈复方制剂制备方法。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明人进行了大量的试验。在试验过程中，本发明人发现，碱性剂葡甲胺不仅对瑞格列奈有增溶作用，而且最重要的是，还能在很大程度上增加瑞格列奈和二甲双胍的稳定性。

在以上发现的基础上，本发明的第一方面提供了一种药物制剂，其包含瑞格列奈或其药学上可接受的盐、葡甲胺和任选的一种或多种药学上可接受的辅料，其中葡甲胺与瑞格列奈的质量比在1∶1至4∶1的范围。

在本发明中所述的“药物制剂”可包括固体制剂，例如，颗粒剂、片剂、胶囊，但不限于此。

本发明中所述的“药学上可接受的辅料”包括，但不限于崩解剂、增溶剂、填充剂、色素及润滑剂等。

本领域技术人员可以根据具体的剂型和需要选择适合的药学上可接受的辅料。优选地，所述崩解剂可选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、或羧甲基淀粉钠中的一种或几种。所述增溶剂可选自泊洛沙姆188或/和葡甲胺。所述填充剂可选自山梨醇、微晶纤维素101、或甘露醇等中的一种或几种。所述色素可选自黄色氧化铁，红色氧化铁等。所述润滑剂可选自聚乙二醇6000和/或硬脂酸镁。

任选地，所述药物制剂还可包含二甲双胍或其药学上可接受的盐。本发明中使用的二甲双胍或其药学上可接受的盐可以是盐酸二甲双胍。在本发明所述的药物制剂中，瑞格列奈的含量为0.5～2mg/单位制剂，二甲双胍或其药学上可接受的盐的含量为250～1,000mg/单位制剂。