[发明专利]4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[C]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合

说明书

技术领域

本发明涉及药物学领域。更具体地讲，本发明涉及式(I)的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺或其与可药用的酸或碱形成的加成盐与乙酰胆碱酯酶抑制剂的新组合产品： 

该组合产品用于获得用于治疗与大脑老化和神经变性疾病有关的认知障碍的药用组合物。 

背景技术

4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺具有与体内中枢组胺能系统相互作用的特征。这些特性使其在中枢神经系统中具有活性，更具体地讲，它在与大脑老化和神经变性疾病有关的认知障碍的治疗中具有活性。 

4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺、其制备及其治疗用途均已公开于专利申请WO2005/089747。 

与大脑老化有关的神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病)的特征在于记忆障碍和认知功能障碍。认知障碍通常与能够合成和释放某些神经递质的神经元的功能下降有关。此外，还观察到突触可塑性和神经元过程的渐进性缺失，该神经元缺失在脑内某些特定区域中加速。在各种神经递质中，中枢组胺和乙酰胆碱在认知功能的控制中起着关键性作用(Witkin和Nelson，Pharmacol.&Therap.，2004，103，1-20)，与那些在健康老年人群中 观察到的数据相比，它们在患有阿尔茨海默氏病的患者中的水平显著降低(Panula等，Neuroscience，1998，82(4)，993-997)。 

在中枢神经系统中特别丰富的H₃型组胺能受体是神经传递的主要突触前调节剂，它们存在于与认知有关的各种神经元回路中(Blandina等，Learn Mem.，2004，11(1)，1-8)。它们通过负向调节神经递质的释放而起作用，所述神经递质例如组胺、乙酰胆碱、血清素、去甲肾上腺素和多巴胺。鉴于组胺能神经元在阿尔茨海默氏病中似乎非常贫乏，因而作为H3受体拮抗剂或反向激动剂的化合物能够为与大脑老化有关的认知障碍的疗法的开辟新道路。 

相反，在阿尔茨海默氏病的过程中观察到胆碱能神经元的逐渐退化。乙酰胆碱酯酶抑制剂例如多奈哌齐通常用于阿尔茨海默氏病的症状治疗，通过阻断乙酰胆碱酯酶的作用从而限制脑内乙酰胆碱水平的降低。已经发现，乙酰胆碱酯酶抑制剂与H₃受体拮抗剂/反向激动剂一样使得在各种情景记忆和工作记忆的动物模型中改善认知性成为可能(Esbenshade等，Br.J.Pharmacol.，2008，154(6)，1166-1181；Yuede等，Behav.Pharmacol.，2007，18(5-6)，347-363)。因此，改善认知功能可以基于靶向组胺或乙酰胆碱的两种策略进行。 

发明内容

申请人现在已经发现：式(I)的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺或其与可药用的酸或碱形成的加成盐与乙酰胆碱酯酶抑制剂在与大脑老化和神经变性疾病有关的认知障碍的治疗中组合使用具有有价值的特性。 

本发明人令人惊奇地发现乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用可以通过4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺或其与可药用的酸或碱形成的加成盐而得以加强。因此，与单独给予乙酰胆碱酯酶抑制剂相比，这些化合物的联合给药能够改善患者的认知表现并且不会增加与治疗有关的副作用(特别是胃肠道不适例如恶心或腹泻、头痛或疲劳)。换言之，据此已经可以设想，采用较单一疗法中常规使用的剂量更低的治 疗剂量的乙酰胆碱酯酶抑制剂的治疗能够具有相同或甚至更好的认知表现以及更少的副作用。 

该不可预料的作用使得能够设想可以采用4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺或其加成盐与乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合产品来治疗与大脑老化和神经变性疾病有关的认知障碍。特别针对这种与阿尔茨海默氏病以及帕金森病有关的认知障碍。 

优选采用本发明文中所述的草酸盐或盐酸盐形式的4-{3-[顺式-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基]丙氧基}苯甲酰胺。 

在本发明的乙酰胆碱酯酶抑制剂中，特别优选多奈哌齐(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)和加兰他敏(galantamine)。优选盐酸盐形式的多奈哌齐、酒石酸氢盐形式的卡巴拉汀和氢溴酸盐形式的加兰他敏。