[发明专利]一种甘油果糖氯化钠注射液

说明书

技术领域：

本发明涉及一种注射液，特别是涉及一种甘油果糖氯化钠注射液及其制备方法。一种甘油果糖氯化钠注射液及其制备方法

背景技术：

甘油果糖氯化钠注射液(原名甘油果糖注射液)是一种渗透性脱水剂，通过高渗性的脱水，降低颅内压。。临床上主要用于降低由于脑栓塞、颅内出血、蛛网膜下出血，头外伤、脑膜炎、脑外科手术后引起的颅内压升高等。它能透过血脑屏障进入脑组织，氧化成磷酸化基质，是脑组织中唯一热量来源，可以改善脑循环，增加脑血流量，增加脑氧消耗量。

甘油果糖氯化钠注射液通过高渗透性脱水产生直接的药理作用，消除脑水肿，降低颅内压蛛网膜下出血，头外伤、脑膜炎、脑外科手术后引起的颅内压升高等。甘油果糖氯化钠注射液对脑缺血病人能增大三磷酸腺苷、磷酸基肌酸产生能量，对脑代谢有改善作用。甘油果糖氯化钠注射液不仅使颅内压下降，脑血流量增大，二次灌流压升高，还降低了毛细血管周围的浮肿，减轻了机械性压迫。甘油果糖氯化钠注射液以糖代谢系统进入三梭酸循环，大部分氧化为CO₂及H₂O后，通过呼吸道排出，极少量从尿中排出。这说明甘油果糖氯化钠注射液的利尿作用低于甘露醇注射液，可以减轻肾脏负担，所以甘油果糖氯化钠注射液具有对肾功能损害少和对电解质平衡干扰少的特点，使其更宜于用在慢性高颅压、肾功能不全或需要较长时间脱水的病人。现有的甘油果糖氯化钠注射液在生产中存在的主要问题在于在高温灭菌条件下不稳定，尤其是其中的果糖在高温灭菌时容易分解产生5-羟甲基糠醛(简称HMF)这种杂质，而随着药品的储存，HMF的含量还会缓慢提高，而在中国药典2005版中对5-羟甲基糠醛这种杂质的含量进行了限定，因此如何降低在高温灭菌条件下HMF的含量成为提高甘油果糖氯化钠注射液质量的关键。

中国专利申请公开了一种甘油果糖氯化钠注射液的制备方法。

中国专利申请CN200910090387.3公开了一种含有稳定剂的甘油果糖氯化钠注射液，声称加入了作为稳定剂的依地酸二钠、依地酸钙钠、柠檬酸三钠、柠檬酸钾中的一种，可以抑制甘油果糖氯化钠注射液在进行高温灭菌时的分解。然而该申请说明书中对HMF含量的测定只公开了数值未公开单位和检测方法，以现有技术中的常识理解，应该是按照中国药典2005版第二部68-69页中公开的方法测定其数值为吸光度值，即使是按照该申请说明书实施例中所公开的内容，其制备的注射液在进行长期稳定性试验的晚期，其HMF含量吸光度也达到了0.32，超过了中国药典2005版中对其含量吸光度小于0.30的要求。况且，该申请中向甘油果糖氯化钠注射液中加入的依地酸盐和柠檬酸盐在用于制备成注射液时均明确了存在肾功能或肝功能不全者禁用或慎用的禁忌症(临床药物手册第四版，第844、991、1100、1364、)，而甘油果糖在临床使用时又正是多用于肾功能不全的病人和危重病人，因此该申请为提高甘油果糖氯化钠注射液稳定性所采取的措施本身效果可疑，同时又有可能引起新的不良反应，存在着技术上的缺陷。

中国专利申请CN200910090767.7公开了一种甘油果糖氯化钠注射液的制备方法，声称采用摩尔比为1∶1的醋酸/醋酸钠或乳酸/乳酸钠缓冲液对甘油果糖氯化钠注射液的pH进行缓冲，并且采用快速冷却方法对高温灭菌后的注射液进行处理，并声称能够降低得到的注射液的HMF含量。但是，该申请中并未公开采用的缓冲溶液的量，也未公开快速冷却的具体参数，因此不能了解该申请是采用何种手段实现的其所声称的技术效果。

发明内容：

本发明提供一种甘油果糖氯化钠注射液。我们惊奇的发现，加入特定比例与浓度的醋酸/醋酸钠，能够显著提高甘油果糖氯化钠注射液的稳定性，降低其HMF含量和在存储中的生成量。

本发明还提供一种甘油果糖氯化钠注射液的制备方法。

所述的甘油果糖氯化钠注射液，其特征在于每1000ml注射液由以下组分构成：

甘油80-120g，果糖40-60g，氯化钠7-11g，醋酸0.7-0.8ml，醋酸钠(CH₃COONa·3H₂O)1-1.2g；注射用水至1000ml。

所述的甘油果糖氯化钠注射液，其特征在于每1000ml注射液优选由以下组分构成：

甘油90-110g，果糖45-55g，氯化钠8-10g，醋酸0.7-0.8ml，醋酸钠(CH₃COONa·3H₂O)1-1.2g；注射用水至1000ml。