[发明专利]一种盐酸卢拉西酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明具体的涉及一种盐酸卢拉西酮的制备方法。

背景技术

盐酸卢拉西酮(lurasidone hydrochloride)，又称盐酸鲁拉西酮，可用于精神疾病(如精神分裂症)的治疗。其化学结构如结构式I所示。

根据专利文献JP-A-5-17440及其同族专利EP0464846的报道，上述化合物I可用氯化氢的异丙醇溶液处理其游离碱(化合物II)的丙酮溶液制得，但是上述方法不适合大规模工业化生产。

另根据中国专利200480022168.7的报道，需要用1.8％至5.0％的盐酸处理化合物II的丙酮溶液才能得到低丙酮残留的盐酸卢拉西酮(化合物I)，收率较低(85％)。当用浓度大于5.0％的盐酸，按该专利所述方法制备化合物I时，所得化合物I的丙酮残留大于0.5％。根据国家食品药品监督管理局药品审评中心所颁布的《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》，化学药物中丙酮残留量的限度为0.5％。当用浓度为1.8％的盐酸，按该专利所述方法制备化合物I时，所得化合物I的收率仅为65％。因此，上述方法应用于大规模工业化生产时，具有局限性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的盐酸卢拉西酮的制备方法中，需要较苛刻条件才可制得低丙酮残留、高纯度、高收率的盐酸卢拉西酮的缺陷，而提供了一种耐用性高的盐酸卢拉西酮的制备方法。本发明的制备方法得到的盐酸卢拉西酮(化合物I)纯度高、丙酮残留低、收率高，更经济，适合于工业化生产。

因此，本发明提供了一种如式(I)所示的盐酸卢拉西酮的制备方法，其包含下列步骤：将可与水混溶的有机溶剂与盐酸组成的混合物，处理化合物(II)在亲水性溶剂中的溶液，结晶，即可；所述的可与水混溶的有机溶剂和盐酸的质量比为0.5∶1至100∶1；所述的盐酸中的氯化氢和化合物II的摩尔比为10∶1至0.9∶1；

其中，所述的可与水混溶的有机溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、2，3-丁二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、甘油、丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃等中的一种或多种。优选的可与水混溶的有机溶剂为：丙酮、丁酮、乙醇、异丙醇、正丙醇、仲丁醇、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种。更优选的可与水混溶的有机溶剂为：丙酮、丁酮和乙醇中的一种或多种。

其中，所述的亲水性溶剂包括酮类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种，优选酮类溶剂和/或醇类溶剂，更优选为酮类溶剂。酮类溶剂较佳的为含不多于6个碳原子的二烷基酮，如丙酮、丁酮(又称为甲基乙基酮)和4-甲基-2-戊酮等中的一种或多种。优选的酮类溶剂为丙酮和/或丁酮，最优选的为丙酮。醇类溶剂可为含不多于6个碳原子的醇，如异丙醇、乙醇、甲醇和乙二醇等中的一种或多种，优选异丙醇和/或乙醇。醚类溶剂可为含不多于6个碳原子的醚，如四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃。腈类溶剂可为含不多于6个碳原子的腈，如乙腈、丁腈和丁二腈中的一种或多种。

本发明中，所述的盐酸为氯化氢(HCl)的水溶液，其浓度均以质量分数(mass fraction)表示，指氯化氢(溶质)质量与盐酸(溶液)质量之比(w/w)，以百分数表示。所述的盐酸的浓度没有特殊要求，可以为低浓度至饱和溶液，比如0.3％至饱和浓度，优选为14％至38％，更优选为30％至38％。

本发明中，所述的可与水混溶的有机溶剂和盐酸的质量比优选1∶1至60∶1，更优选2∶1至30∶1。

本发明中，所述的盐酸中的氯化氢和化合物II的摩尔比优选为3∶1至1∶1，更优选为1.3∶1至1∶1。

本发明中，所述的化合物II在含不多于6个碳原子的二烷基酮中的溶液为化合物II完全溶解于含不多于6个碳原子的二烷基酮中形成的溶液，可通过本领域常规的方法确保化合物II溶于含不多于6个碳原子的二烷基酮中，如通过加热(优选加热至回流)将化合物II溶解。所述化合物II和含不多于6个碳原子的二烷基酮的质量比可为1∶5至1∶60，优选为1∶6至1∶25。所述含不多于6个碳原子的二烷基酮优选丙酮和/或丁酮。