[发明专利]一种S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法。

背景技术

S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺是制备新型抗生素利奈唑胺、新型口服抗凝药物利伐沙班等唑烷酮类化合物的重要中间体，同时也是制备抗真菌的硫代恶唑烷酮、恶唑烷二酮，用作生长激素促分泌剂的酰胺化合物，用于治疗炎症的吗啉脲衍生物等杂环化合物的重要中间体。

S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法通常是采用A.Gutcait等人在Tetrahedron Asym.1996,7,1641中描述的方法合成的。该方法是以邻苯二甲酰亚胺和（S）环氧氯丙烷为原料，在偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）和三苯膦（PH₃P）的存在下，以四氢呋喃作溶剂，在20℃～25℃的温度范围内反应18小时制得，但该反应生成了较多难除去的副产物，且反应收率较低，收率仅30%左右，纯度仅60%，不仅后处理繁琐，且生产成本高。

WO 2007074686公开了一种以邻苯二甲酰亚胺和（S）环氧氯丙烷为原料，在叔丁醇钾和三正丁基铵存在的情况下在异丙醇中反应24小时制备S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的方法。但该反应在实际试验中收率仅为30%左右，最高收率仅为36%，纯度在80%左右，导致以该法工业化生产S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺成本较高。

EP1403267公开了以邻苯二甲酰亚胺钾为原料，在三甲基苄基氯化铵和环氧氯丙烷的异丙醇溶剂中搅拌反应46小时后蒸干溶剂，水洗，加入乙酸乙酯和正己烷重结晶得S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法。但该反应实际试验中收率较低，仅为30%左右，纯度约为70%左右，导致S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺生产成本高。

Bogda等在Synlett，Vol.1996. 873-974,Remarkable fast microwave-assisted N-Alkylation of Phthalimide in dry media中公开了一种以邻苯二甲酰亚胺和（S）环氧氯丙烷为原料，在四丁基碘化铵和碳酸钾存在下，在微波中反应制备S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的方法。但由于微波反应是封闭体系反应,带有一定的危险性，只适合较小量的实验室合成，放大生产后,其危险系数大大增加,不适于工业生产。 

因此，利奈唑胺及利伐沙班等唑烷酮类化合物在临床上的广泛应用，需要寻求一种高收率、操作简便，工艺流程简单、安全，适合工业化生产的的S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法，且通过该方法制备得到的S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺纯度高，副产物少变得十分必要。

发明内容

本发明的目的之一是为了提供一种收率高、副产物少、成本低、操作简便、工艺流程简单，适合工业化生产的S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法。

为了实现上述目的，本发明提供了下述技术方案：

本发明一方面提供了一种S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法，其具体包含在原料邻邻苯二甲酰亚胺钾或苯二甲酰亚胺和（S）-环氧氯丙烷的反应中，加入了相转移催化剂和碘化钾。

上述方案中所述碘化钾和邻苯二甲酰亚胺钾或邻苯二甲酰亚胺的摩尔比优选为1:1000～1:1，优选为1:200～1:20，更优选为1:100。

上述方案中所述相转移催化剂与邻苯二甲酰亚胺钾或邻苯二甲酰亚胺的摩尔比优选为为1:100～1:1，优选为1:20～1:5，更优选为1:10。

上述方案中所述（S）环氧氯丙烷和邻苯二甲酰亚胺钾或邻苯二甲酰亚胺的摩尔比优选为10:1～1:1，优选为5:1～1:1，更优选为2:1。

上述方案中所述相转移催化剂优选为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、三正丁基铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、链状聚乙二醇、环状冠醚中的一种或多种，最优选为苄基三乙基氯化铵。

本发明还进一步提供了包含以下反应步骤的制备方法，具体步骤如下：在反应釜中加入邻苯二甲酰亚胺钾、相转移催化剂、碘化钾、溶剂，或在反应釜中加入邻苯二甲酰亚胺、叔丁醇钾、相转移催化剂、碘化钾、溶剂，在25℃～40℃的温度范围内加入（S）环氧氯丙烷，并在25℃～40℃的温度范围内搅拌反应。

上述制备方法中所述的S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法，优选在28℃～32℃的温度范围内加入（S）环氧氯丙烷，并在28℃～32℃的温度范围内搅拌反应。

上述制备方法中所述溶剂优选为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，最优选为异丙醇。