[发明专利]能促进经皮吸收的普萘洛尔复合磷脂传递体及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种能促进普萘洛尔经皮吸收的复合磷脂传递体及其制备方法，同时还提供此种普萘洛尔复合磷脂传递体在治疗婴儿血管瘤中的应用。 

背景技术

普萘洛尔(Propranolol)作为一种经典的非选择性β-受体阻滞剂，现已被广泛证实具有治疗婴幼儿血管瘤(Infantile Hemangiomas，IH)的确切效果。目前，普萘洛尔用于IH治疗时多采用口服给药，但由于IH治疗周期长，这种给药方式对于婴幼儿来说顺应性较差，并可能导致心动过缓、低血压、低血糖等广泛的不良反应，且普萘洛尔口服给药已被证实首过效应严重，生物利用度低。故若能将普萘洛尔透皮给药并直接作用于IH患处，在保证疗效的同时，可以有效减免不良反应的发生，并且给药更加方便、对患者的顺应性好。然而，完整皮肤，尤其是表皮最外层的角质层作为绝大多数药物经皮吸收的主要屏障，极大地制约了透皮给药系统(Transdermal Drug Delivery System，TDDS)在临床上的应用。 

传递体是在脂质体的基础上发展起来的一种自聚集泡囊，其组成一般是在磷脂双分子层中掺入边缘活性剂，从而赋予其特殊的柔性，使其能在外压作用下，挤压变形穿过孔径仅为自身粒径1/10的孔道，故而传递体除了具有普通脂质体亲水性强的特点外，还具有高度的变形性和透皮能力，所以已经成为极具发展潜力的新型透皮给药载体系统。 

传递体需要考察的物理化学性质主要包括：形态学、粒径及其分布、Zeta电位、包封率、稳定性等。其中，鉴于传递体主要以载体的形式增强药物的透皮性能，故提高传递体对药物的包封率就显得尤为重要；而变形性作为传递体区别于普通脂质体的显著标志能有效地预测传递体的透皮性能，是传递体性质研究中极为重要的内容。 

传递体制备过程中所采用的磷脂材料与普通脂质体相似，常用的有大豆磷脂 (SPC)、氢化磷脂酰胆碱(HPC)、蛋黄磷脂酰胆碱(EPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)等。一般来说，高相变温度(37℃以上)的磷脂(如DSPC、HSPC)由于刚性较高，不利于传递体给药后的变形，因此较少采用。通常采用低相变温度(37℃以下)的磷脂作为膜材，但由于此种载药传递体其相变温度低于体温，给药后在体温的作用下，磷脂双分子层转变为液晶相，药物泄漏较多，不利于载药传递体的透皮吸收。而在传递体制备若仅采用一种磷脂材料作为膜材必然会导致此种情况发生，所以如果能够灵活调节磷脂的相变温度，有望同时实现传递体的高变形性和高稳定性。 

2004年，Kan P等发明了用多种磷脂材料制备传递体的复合磷脂脂质体技术，其基本特征是使用不同相变温度的磷脂作为膜材，如常用的大豆磷脂(SPC，T_m约为0℃)、蛋磷脂(EPC，T_m约为-8℃)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC，T_m约为55℃)、氢化大豆磷脂(HSPC，T_m约为50℃)等。在一定条件下，复合磷脂中两种磷脂可以融合成为新相，其相变温度可以通过改变两种磷脂的比例灵活调节。 

从目前的技术来看，经皮给药的普萘洛尔有制成贴剂等剂型的报道，但是婴幼儿血管瘤面积不固定，皮肤表面也不易长时间粘贴，采用液体或半固体剂型无疑更适合临床应用的需要。但普萘洛尔直接给药极性大、透皮吸收量有限，应用单一磷脂组成的传递体技术可以促进普萘洛尔的透皮吸收，但程度有限。 

发明内容

解决技术问题：为了解决现有技术的不足，本发明提供一种能够促进普萘洛尔经皮吸收的复合磷脂传递体；本发明的另一个目的是提供一种制备所述普萘洛尔复合磷脂传递体的方法；同时本发明还提供所述普萘洛尔复合磷脂传递体在治疗婴幼儿血管瘤中的应用。而本发明所提供的复合磷脂传递体，由于相变温度通过复合磷脂组成的调节设定在37℃左右，因此在透皮给药系统中具有最大的促渗效果。 

技术方案：为实现以上目的，本发明提供一种能够促进药物经皮吸收的普萘洛尔复合磷脂传递体，其特征在于它是由两类磷脂成分：二棕榈酰磷脂酰胆碱和 大豆磷脂、边缘活性剂和普萘洛尔按下列重量份配比所制成：二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)1～10份，大豆磷脂(SPC)1～10份，边缘活性剂0.2～2份，普萘洛尔的量为磷脂总量的0.05～0.5倍。 

作为本发明的进一步改进，二棕榈酰磷脂酰胆碱与大豆磷脂的摩尔量比等于8∶2至2∶8。 

作为本发明的更进一步改进，二棕榈酰磷脂酰胆碱与大豆磷脂的摩尔量比等于6∶4。