[发明专利]酶催化制备光学活性(S)-丁呋洛尔的方法

说明书

技术领域

本发明涉及手性化合物合成技术领域，具体涉及(S)-丁呋洛尔的制备方法。

背景技术

(S)-丁呋洛尔英文名称为(S)-bufuralol，化学名为(S)-1-(7-乙基苯并呋喃-2-基)-2-叔丁基氨基-1-乙醇，被广泛用作研究细胞色素P450(CYP)酶的底物，对β-肾上腺素受体具有无选择性阻滞作用，可用于治疗轻、中度高血压，(S)-丁呋洛尔对β-受体的阻滞性能比(R)-丁呋洛尔强100倍。

迄今为止，文献报道的光学活性丁呋洛尔的制备方法主要有：(1)以外消旋的1-(7-乙基苯并呋喃-2-基)-2-取代基-1-乙醇为底物进行羟基酯化拆分反应；(2)以1-(7-乙基苯并呋喃-2-基)-2-取代基-1-乙酰为底物进行羰基不对称氢化还原反应；(3)以7-乙基苯并呋喃-2-甲醛为底物进行不对称氰化反应。

第一种方法采用脂肪酶作为拆分试剂，制备了(R)-丁呋洛尔，其缺陷是最高收率仅为50％，有一半原料被浪费掉。(Tetrahedron：Asymmetry，2003，14(5)，567-576；J.Org.Chem.，2010，75(13)，4596-4599)

第二种方法采用(-)-DIP-Cl和[(S，S)-TsDPEN-RhCl-CpMe5]催化羰基不对称氢化还原反应建立手性中心，制备(S)-丁呋洛尔，其缺陷是所用的手性还原剂价格昂贵不易获得。(Tetrahedron：Asymmetry，2003，14(12)，1659-1664；Tetrahedron：Asymmetry，2009，20(22)，263 9-2645；KR20090714)

第三种方法采用(R)-醇腈酶催化7-乙基苯并呋喃-2-甲醛不对称氰化反应获得手性中间体，并进一步转化为(S)-丁呋洛尔，其缺陷是所采用的醇腈酶催化体系产率及光学纯度低，且后续转化过程中产物收率低。(精细化工，2008，25(11)，1106-1109)

因此，开发更简单、经济、高效的(S)-丁呋洛尔的制备方法是十分必要的。

发明内容

本发明的目的是为了解决已有的醇腈酶催化制备(S)-丁呋洛尔方法中产率及光学纯度低的问题，提供一种高效的酶催化制备光学活性(S)-丁呋洛尔的方法，该方法简单、经济、高效，适宜工业化生产，得到的产品具有高光学纯度。

本发明的技术方案为：酶催化制备光学活性(S)-丁呋洛尔的方法，其合成路线如下所示：

其具体步骤如下：

(1)以7-乙基苯并呋喃-2-甲醛(1)为起始原料，加入氰化物，7-乙基苯并呋喃-2-甲醛与RCN的摩尔比为1∶(1～5)，以(R)-醇腈酶((R)-Oxynitrilase)的交联酶聚合体(CLEA)作为催化剂，7-乙基苯并呋喃-2-甲醛与催化剂的重量比为1∶(0.5～2)，反应在有机溶剂和柠檬酸缓冲液组成的混合液中进行，在20-40℃之间反应24-72小时，反应液经过滤、浓缩得到(S)-2-(7-乙基苯并呋喃-2-基)-2-羟基乙腈(2)；

2)式2化合物发生酰化反应生成式3化合物；在步骤(1)所得(S)-2-(7-乙基苯并呋喃-2-基)-2-羟基乙腈(2)中加入有机溶剂，按与底物(S)-2-(7-乙基苯并呋喃-2-基)-2-羟基乙腈(2)的摩尔比为1∶1～4的比例加入酰化试剂，按底物(S)-2-(7-乙基苯并呋喃-2-基)-2-羟基乙腈(2)摩尔比的1～10％加入酰化反应催化剂，反应在室温条件下进行，反应1-2小时，反应液经水洗、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析得到(S)-2-(7-乙基苯并呋喃-2-基)-2-氧乙酰基乙腈(3)；

3)式3化合物经Ritter反应生成式4化合物；由步骤(2)所得(S)-2-(7-乙基苯并呋喃-2-基)-2-氧乙酰基乙腈(3)化合物中加入叔丁醇或异丁烯，式(S)-2-(7-乙基苯并呋喃-2-基)-2-氧乙酰基乙腈(3)化合物与叔丁醇或异丁烯的摩尔比为1∶(1～4)，再加入催化剂，催化剂加入量为式(S)-2-(7-乙基苯并呋喃-2-基)-2-氧乙酰基乙腈(3)化合物摩尔量的0.5～1％，在60-80℃之间反应5-8小时，反应液经水洗、萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析得到(S)-N-叔丁基-2-(7-乙基苯并呋喃-2-基)-2-氧乙酰基乙酰胺(4)；