[发明专利]A型肉毒毒素的液态产品

说明书

技术领域

本发明涉及A型肉毒毒素的液态产品和保存肉毒毒素效价的方法，更确切地说，涉及利用右旋糖溶液的A型肉毒毒素的新液态产品和保存A型肉毒毒素效价的方法。

肉毒毒素(botulinum toxin)是肉毒杆菌(Clostridum botulinum)病毒产生的一种蛋白质，非可逆地附在突触前神经终端，以抑制神经接合部分泌乙醯胆碱，从而阻止肌肉的收缩，即起肌肉松弛的效果。另外，肌肉被露在毒素后2天之内在其外侧开始造出附随的无髓鞘神经分支，这些神经分支在肌肉纤维的周围形成新的肌肉神经接合。

基于这个理由，为了保持理想的临床效果，每隔3-6个月需要反复注射。基于这些药理性质，目前肉毒毒素的肌肉注射使用在各种神经肌肉疾病，且其应用范围正在逐步扩大。

于免疫学上的特征，肉毒毒素存在八种(A，B，C1，C2，D，E，F，G)血清型(serotype)，据报道其中A型的效果最好，且本发明是涉及A型肉毒毒素的新液态产品和保存A型肉毒毒素效价的方法。

背境技术

肉毒毒素是人类知晓的最致命的自然生物学作用剂。肉毒毒素的定量注入，例如利用在以提供肌肉麻痹而治疗过于敏感的骨骼肌为特征的神经肌肉性障碍，并以A型肉毒毒素治疗的症状有面部痉挛、成人疾病痉挛性斜颈、肛裂、眼睑痉挛、脑性麻痹、颈部肌张力异常、偏头痛、斜视、颞颚关节障碍及各种肌肉痉挛等。近来使用在如皱纹、面部肌肉痉挛、收缩治疗及面部整形等。

到现在为止，作为如皱纹、肌肉张力、偏头痛、汗液分泌过多、以及上述症状等的各种临床症状治疗剂的现有肉毒毒素，尤其为了长时间保持A型肉毒毒素产品的保存期限，添加白蛋白或明胶等的稳定剂后以冻干粉的形态上市销售。

然而，上述粉末形态的现有产品在临床上必须以生理食盐水加以稀释后放入注射器才能使用。

因此，上述现有产品的使用不只麻烦，在以生理食盐水稀释的过程中发生污染和误差的可能性高，并含有从人的血清中提取的白蛋白蛋白质或从牛中提取的明胶蛋白质而不能完全排除被爱滋病、疯牛病等病毒交叉感染的可能性，此外，蛋白质的含量越是增加，发生抗体形成或过敏反应的可能性也随着增加而在临床对患者使用时，存在不能确保100％安全性的问题。

此外，使用上述现有产品时，必须以生理食盐水稀释，但因稀释后其效价继续减少(稀释同时效价约减少50％)，必须在稀释后4小时内使用，更是因效价不稳定而存在其治疗结果不一致的问题。

而且，改进上述现有技术问题的技术已经揭示在韩国专利申请第10-2008-0049914号，但在上述韩国专利申请第10-2008-0049914号揭示的“改进肉毒毒素稳定性的药物学液体构成”是由肉毒毒素、多乙氧基醚20(polysorbate 20)、及蛋氨酸、依需要选择的异白氨酸组成，因其由多种成分组成，不只提高制造成本，且构成成分中还包含多乙氧基醚20环境荷尔蒙，由此确定实际产品很难上市。

发明内容

以解决上述现有技术问题，本发明的目的在于提供以右旋糖溶液为稳定剂及保存剂添加在A型肉毒毒素，使A型肉毒毒素的效价不会减少，且以100％的效价长期保存的方法。

本发明的另一目的是不以白蛋白或明胶蛋白质作为稳定剂而完全排除被病毒交叉感染的可能性。

此外，本发明的另一目的是提供不使用对人体有害的多乙氧基醚20环境荷尔蒙，而使用对人体无害的右旋糖溶液作为稳定剂及保存剂的A型肉毒毒素。

此外，本发明的另一目的是以右旋糖溶液作为天然防腐剂及稳定剂，使A型肉毒毒素在液态状态下效价没有任何减少，并在2-8℃低温下可长期保管分销促成商业化。

为了实现上述目的，本发明人经长久多次反复实验，使用对人体无害的右旋糖溶液作为稳定剂及保存剂，并确认能使A型肉毒毒素的效价能长期保存不变，从而完成本发明。

本发明的主要特点是在A型肉毒毒素上添加右旋糖溶液。

在本发明的特点是用作稳定剂及保存剂的右旋糖溶液浓度是6-12％，较佳是8-10％。

根据本发明提供的A型肉毒毒素的液态产品是在A型肉毒毒素上添加右旋糖溶液，并以右旋糖溶液接触含有上述A型肉毒毒素的容器内壁一边慢慢添加，一边混合溶解来制造的。

根据本发明提供的A型肉毒毒素的液态产品的特点是每A型肉毒毒素100unit含右旋糖溶液2-6ml，较佳是3～5ml。

根据本发明提供的A型肉毒毒素的液态产品的特点是在治疗疾病时，为了缓和疼痛依需要可包含例如利多卡因、丁卡因、地布卡因、或普鲁哌卡因(provacaine)等麻醉剂。