[发明专利]一种精制头孢孟多酯钠的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种精制头孢孟多酯钠的方法。

背景技术

头孢孟多酯钠(Cefamandole Nafate)是美国礼来公司1972年研制的第二代半合成的头孢菌素，于1978年应用于临床，商品名为Mandol，化学名为7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐，分子量为512.50，其结构式如式I所示：

式I

头孢孟多酯钠的合成方法国内外众多期刊都有报道：US4351947、EP0432297、CN101475580A等专利，这些方法均能有效制备头孢孟多酯钠，但目标产物的纯度不高，颜色差，含量低。为此也有头孢孟多酯钠精制工艺的研发专利：CN102093392、CN10178703等。这些方法操作复杂、后期处理繁琐等原因，在大生产中受到较大限制。

发明内容

本发明的目的是提供一种精制头孢孟多酯钠的方法。

本发明提供的精制头孢孟多酯钠的方法，包括如下步骤：将头孢孟多酯钠粗品于无盐水、有机溶剂①和有机钠盐混匀后，控制反应体系的pH值为5.5-7.5及反应温度为5-15℃后，加入活性碳过滤，将所得滤液与有机溶剂②混匀，析出晶体，得到所述头孢孟多酯钠。

上述方法中，所述有机溶剂①和有机溶剂②均选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、异丙醇和乙腈的中的至少一种，且所述有机溶剂①和所述有机溶剂②不同；所述有机溶剂①优选丙酮；所述有机溶剂②优选异丙醇。

所述有机钠盐选自乙酸钠、异辛酸钠和苯甲酸钠的至少一种，优选异辛酸钠。

所述无盐水的用量为所述头孢孟多酯钠粗品质量的0.5-5倍，，优选1-1.5倍，更优选1.4倍。

所述有机溶剂①的用量为所述头孢孟多酯钠质量的1.2-10.0倍。

所述有机钠盐的用量为所述头孢孟多酯钠摩尔用量的0.1-0.55倍。

所述有机溶剂②的用量为所述头孢孟多酯钠质量的10-50倍。

所述将所得滤液与有机溶剂②混匀步骤中，温度为0-35℃，优选15-25℃。

所述精制头孢孟多酯钠的方法，还包括如下步骤：在所述析出晶体步骤之后，将所得反应液过滤取沉淀，依次进行洗涤和干燥。其中，所述洗涤步骤中，所用溶剂为所述有机溶剂②；所述干燥步骤中，温度为35-50℃，优选45℃。

本发明提供的精制头孢孟多酯钠的方法，克服了现有制备方法的缺点，操作简便，周期短，质量易控，产品稳定性好，具有重要的应用价值。

附图说明

图1为头孢孟多酯钠标准红外图(谱光谱集125号图谱)。

图2为实施例1制备所得头孢孟多酯钠的红外光谱图。

图3为实施例2制备所得头孢孟多酯钠的红外图谱。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原料如无特别说明均能从公开商业途径而得。

实施例1、精制头孢孟多酯钠

在500mL四口烧瓶中加入头孢孟多酯钠粗品(纯度为97.6％)35.0克、无盐水50g、有机溶剂①丙酮245g和异辛酸钠1.5g，搅拌至溶清，控制最终pH值为5.5，控制温度15℃后，加入活性碳1.5g，搅拌0.5小时，抽滤，将所得滤液转入2000mL四口烧瓶，搅拌加入700g有机溶剂②异丙醇至混匀，期间控制温度15℃，析出晶体，养晶，抽滤，用有机溶剂②异丙醇洗涤，45℃真空干燥，得到本发明提供的白色头孢孟多酯钠结晶32.1g，产率为91.7％，纯度99.6％。该产物的结构确认数据如图2所示，与图1标准红外光谱图对比可知，该产物结构正确，为式I所示头孢孟多酯钠。

由上可知，

实施例2、精制头孢孟多酯钠

在100L搪瓷罐中加入粗品头孢孟多酯钠(纯度为97.4％)7.5kg、无盐水10.5kg、有机溶剂①丙酮52.5kg和异辛酸钠0.32kg，搅拌至溶清，控制最终pH值为5.5，控制温度5℃后，加入活性碳310g，搅拌0.5小时，抽滤。滤液转入500L搪瓷罐中，搅拌加入150kg有机溶剂②异丙醇至混匀，期间控制温度15℃，析出晶体，养晶，抽滤，用有机溶剂②异丙醇洗涤，45℃真空干燥，得到本发明提供的白色头孢孟多酯钠结晶6.83kg，产率为91.1％，纯度99.7％。

该产物的结构确认数据如图3所示，与图1对比可知，该产物结构正确，为式I所示头孢孟多酯钠。