[发明专利]丙肝聚合酶抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及抗病毒化合物，更具体地，涉及一种抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS5A聚合酶(本文中，也称为丝氨酸蛋白酶)的化合物，以及含所述化合物的组合物，及抑制NS5A聚合酶的方法。

背景技术

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)引起的经血液传播的一类肝脏疾病，患者具有易疲劳、恶心、呕吐等症状。HCV感染者约有60％-80％发展为慢性肝炎，其中约20％发展为肝硬化，并有约2％-5％的患者死于HCV感染导致的肝硬化和肝癌(Modi AA,Liang TJ.Hepatitis C:a clinical review.Oral Dis[J].2008,14(1):10-4.)。全球范围内，HCV感染人数约占总人口数的2.2-3.0％，约为1.3-1.7亿(Lavanchy D.The global burden of hepatitis C[J].Liver Int 2009；29Suppl s1:74–81.)。我国HCV的感染率约为3.2％，HCV感染正成为危害人类健康的问题(中华肝脏病杂志,2004,12(4):194—198.)。

目前，由于缺少特异性有效的药物和疫苗，临床上标准的治疗方案是采用α干扰素(interferon alfa，INF-α)或聚乙二醇化干扰素(pegylated interferon，peg-INF)和利巴韦林(ribavirin，RBV)联合用药治疗丙型肝炎，然而，即使凭借包含聚乙二醇修饰的(pegylated)α-干扰素和利巴韦林的结合的实验性治疗方案，绝大部分病人没有持续减少病毒负载量。存在治疗周期长、选择性差、不良反应大等缺点；干扰素和利巴韦林会致患者出现流感样症状、疲乏、认知功能障碍、抑郁、皮疹、胃肠道症状、甲状腺功能不全、视网膜病变、溶血性贫血及血细胞减少等不良反应，使部分患者不能耐受而提前终止治疗(Manns MP,Wedemeyer H,Cornberg M.Treating viral hepatitis C:efficacy,side effects,and complications[J].Gut.2006；55(9):1350-9)。

因而，存在着明确的且未得到满足的开发有限的用于治疗HCV传染的方法的需要。能够直接抑制HCV复制的蛋白酶抑制剂或者聚合酶抑制剂成为抗丙型肝炎病毒的新型物质。其中以HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶(NS3/4A serine protease，NS3/4ASP)、NA5A聚合酶和NS5B RNA依赖的RNA聚合酶(NS5B RNA-dependent RNA polymerase，NS5B RdRp)等为靶标，寻找HCV特定靶点抗病毒治疗(specifically targeted antiviral therapy for HCV，STAT-C)药物是抗HCV研究的重要方向。

HCV是一种正链RNA病毒。基于推断的氨基酸序列和5’非翻译区中广发的相似性的比较，已经讲HCV分类为黄病毒科中单独的种。全部黄病毒科的成员都已封装了病毒体，这些病毒体包含正链RNA基因组，其通过单个连续的可译框架的翻译编码了全部已知的病毒特定的蛋白质。

在HCV基因组中，在核苷酸和所编码的氨基酸序列内存在着显著的异质性。已经表征六种主要的基因型，并且描述了50种以上的亚型。在全世界，HCV的主要基因型在其分布方面不同，并且尽管大量研究了基因型对发病机理和治疗方法的可能的作用，但是HCV的遗传异质性的临床意义仍然难以捉摸。